Word abonnee en neem Beursduivel Premium
Rode planeet als pijlen grid met hoorntjes Beursduivel
Uitgebreid zoeken

uniQure Terug naar discussie overzicht

Huntington’s Disease

100 Posts
Pagina: «« 1 2 3 4 5 »» | Laatste | Omlaag ↓
  4. flosz 31 mei 2018 16:11

    • flosz

      Lid sinds: 13 feb 2008

      Laatste bezoek: 22 jun 2023

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 5298

      Gegeven: 2795

    •    Aantal posts: 7.005

    Leesvoer mbt HD(Nature Outlook, sponsor Roche), interessant en indrukwekkend imho.

    Antisense oligonucleotides are providing researchers and patients with fresh hope of targeting the condition’s genetic cause $IONS + $QURE $ONCE $VYGR #HuntingtonsDisease www.nature.com/articles/d41586-018-05...

    Even as new treatments loom, researchers are still trying to understand what goes wrong inside the cells of people with the genetic disorder #HuntingtonsDisease www.nature.com/articles/d41586-018-05...

    With a family history of the condition, Mark Newnham makes a tough decision to find out what his future could hold. #HuntingtonsDisease www.nature.com/articles/d41586-018-05...

    Although it usually affects people in middle age, the inherited neurodegenerative condition can also develop in children and teenagers. #HuntingtonsDisease www.nature.com/articles/d41586-018-05...

    Determining suitable endpoints for clinical trials will help researchers to develop better treatments for the progressive neurological condition. #HuntingtonsDisease www.nature.com/articles/d41586-018-05...
  5. Vitavita 13 juli 2018 17:51

    • Vitavita

      Lid sinds: 26 mrt 2009

      Laatste bezoek: 04 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 194

      Gegeven: 36

    •    Aantal posts: 1.353

    Wellicht al gelezen?

    "Congrats to our R&D team on the publication in @MolTherapy of preclinical data for AMT-130, our #HuntingtonsDisease #genetherapy. It shows that AMT-130 has efficacy in minipigs, with significant reductions in the disease-causing mutant huntingtin protein. www.cell.com/molecular-therapy-family... …"

    AAV5-miHTT Gene Therapy Demonstrates Broad Distribution and Strong Human Mutant Huntingtin Lowering in a Huntington’s Disease Minipig Model

    www.cell.com/molecular-therapy-family...

  8. flosz 24 januari 2019 19:54

    • flosz

      Lid sinds: 13 feb 2008

      Laatste bezoek: 22 jun 2023

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 5298

      Gegeven: 2795

    •    Aantal posts: 7.005

    $QURE ‘s AMT-130, is a little piece of man-made genetic code called a microRNA. Once it enters a cell, it can find and chop up huntingtin RNA, so that the cell makes less toxic huntingtin protein. It would be packaged inside a type of harmless virus called an AAV, and the virus would be injected into the brain via a surgery. The idea is that with only one procedure (a brain surgery), the drug would keep attacking that huntingtin culprit for a very long time. This is extremely experimental but it has so far been successful at lowering huntingtin in animals like mice and minipigs. The next step is human testing, likely in just a few individuals.
    hdsa.org/blog/two-announcements-from-...

    The FDA Green-lights Clinical Trials for Huntington’s Disease Gene Therapy labiotech.eu/medical/huntingtons-dise...
  10. flosz 25 januari 2019 13:32

    • flosz

      Lid sinds: 13 feb 2008

      Laatste bezoek: 22 jun 2023

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 5298

      Gegeven: 2795

    •    Aantal posts: 7.005

    Foute genen laten zwijgen
    Voorzichtige hoop voor patiënten met ziekte van Huntington

    Biochemisch kunst-en-vliegwerk moet gaan voorkomen dat Huntington-patiënten het stofje aanmaken dat hen uiteindelijk doodt. De eerste proeven met mensen zijn al begonnen.
    De ziekte van Huntington is een tijdbom in je DNA. Als je drager bent van het verkeerde gen, zul je er ooit – genetici kunnen zelfs vrij aardig aangeven wannéér precies – aan ten onder gaan. Hersencellen gaan dood, en daarmee verliest de patiënt zowel geestelijke vermogens als controle over de spieren. Uiteindelijk is het niet eens zozeer de ziekte zelf die doodt; patiënten sterven aan verslikking, ongelukkig vallen, longontstekingen of hartfalen. Ook zelfmoord komt relatief vaak voor; de ziekte is namelijk ongeneeslijk.

    Tenminste: vooralsnog.

    ‘Er bestaan al middelen die de symptomen helpen verminderen, maar er zijn nu ook meerdere farmaceutische bedrijven die werken aan een behandeling die de ziekte zelf aan moet pakken’, vat Jana Miniariková de situatie samen. De moleculair biologe deed onderzoek bij het Amsterdamse gentherapiebedrijf UniQure, waarop zij donderdag hoopt te promoveren.

    Misbaksels
    Alle bedrijven die Huntington willen behandelen, proberen op de een of andere manier het mechanisme achter die ziekte remmen. Dat mechanisme is in wezen heel simpel. Er is één gen waarmee iets mis is. Dat stukje DNA wordt vertaald naar een RNA-molecuul, en met behulp van die RNA-code bouwt de cel een eiwit. Dat eiwit heet huntingtine, en de dragers van het Huntingon-gen maken een foute versie van dat eiwit aan. Die foute eiwitten vouwen niet zo netjes op als de gezonde versie, en klonteren samen. Er zijn manieren om dit soort misbaksels op te ruimen, maar die werken hier niet snel genoeg. Wat die klontjes vervolgens precies doen is onduidelijk, maar het eindresultaat is dat niet: Huntington-patiënten vergiftigen zichzelf, langzaam maar zeker.

    ‘Het doel van UniQure is een eenmalige behandeling die de hoeveelheid foute huntingtine in de hersenen verlaagt, door die productie te remmen’, vertelt Miniariková.

    De methode brengt een klein stukje RNA in de cel, dat bindt aan het RNA dat van het huntintine-gen wordt afgeschreven. Dat zorgt er vervolgens voor dat het grotere huntingtine-RNA in stukken wordt geknipt. Cellen gebruiken zelf ook zulke micro-RNA gene silencing als een van de mechanismen die te bepalen welke genen er nou echt eiwit mogen opleveren. Deze aanpak maakt daar gebruik van, en wijst als het ware een tuinman op het onkruid in de tuin als het nog aan het ontkiemen is.

    Barrière
    Volgende probleem: hoe krijg je die micro-RNA’s in de cellen? Het menselijk lichaam in het algemeen en de hersenen in het bijzonder zijn voorzien van een hele serie fysieke en biochemische barrières die dit juist moeten voorkomen. Wat je eigenlijk nodig hebt is een soort superklein machientje dat een cel kan binnendringen, en dan daar ervoor kan zorgen dat de cel zélf de micro-RNA’s gaat maken.

    Dat bestaat. Het heet: virus. UniQure gebruikt een onschuldige virusvariant die AAV heet, en die wel vaker wordt gebruikt om iets bij cellen naar binnen te krijgen.

    Dus dit is het plan: een arts injecteert virussen in het centrale zenuwstelsel, die verspreiden zich over de cellen en remmen de productie van huntingtine, het lichaam ruimt de al bestaande huntingtine-klontjes op, en de patiënt krijgt minder Huntington-klachten.

    Proefdieren
    Dat is het soort plan waarmee de overheid je niet eens in de buurt van een patiënt laat komen. Niet zonder dat je jaren werk hebt verricht om in elk geval aannemelijk te maken dat het zou kunnen werken. Je begint met proeven in celkweken, en als blijkt dat het daar werkt, ga je met proefdieren aan de slag. Miniariková deed proeven met speciale muizen en ratten die het foute huntingtine-eiwit aanmaken, en de resultaten waren positief genoeg voor verder onderzoek: na behandeling zitten er minder klontjes in de rattenhersenen. ‘De aanpak is werkzaam, en vooralsnog zien we geen negatieve effecten’, vat de Slowaakse haar onderzoek samen.

    Dat is eigenlijk wel opmerkelijk. Verreweg de meeste Huntington-patiënten hebben een gezonde en een foute variant van het huntingtine-gen: eentje van elke ouder. De micro-RNA’s blokkeren beide versies. Huntingtine speelt verschillende rollen in het lichaam, en als je het gen gewoon weghaalt bij muizen sterven ze nog voor de geboorte. Kan je dat ongestraft blokkeren? ‘Als je het gen remt bij volwassen apen, muizen of schapen, zie je geen problemen. Bij muizen gaat de spierbeheersing erop vooruit. Blijkbaar is het eiwit vooral belangrijk tijdens de ontwikkeling. ‘We blokkeren het gen ook niet volledig, we zorgen alleen voor een veel lagere expressie’, vult Miniariková aan.

    Mede op basis van haar resultaten heeft UniQure verdere proeven gedaan. Het bedrijf is nu bezig met het voorbereiden van een eerste proef bij mensen; die zou dit jaar moeten beginnen.

    Vlag nog niet uit
    Even voor de duidelijkheid: ‘beginnen met testen in mensen’ betekent niet dat bij Huntington-patiënten nu al de vlag uit kan. De zogeheten klinische trials bestaan uit drie fasen, waarbij fase 1 eigenlijk uitsluitend is bedoeld om te kijken of een behandeling überhaupt veilig genoeg is om in verdere fases te kunnen onderzoeken of het werkt. In elke fase valt een groot gedeelte van de onderzochte stoffen af. Elk medicijn dat de afgelopen decennia op de markt is gekomen was de winnaar in een slopende afvalrace waarin gemiddeld zo’n 94 van alle honderd deelnemers zijn afgewezen. Of datzelfde slagingspercentage ook geldt voor nieuwe trucs als micro-RNA-lancerende virussen, valt nu nog niet te zeggen; ze zijn nog te nieuw.

    Aan de andere kant: zelfs als deze UniQure-aanpak het niet haalt, zijn er ook nog concurrenten aan het werk. Miniariková: ‘Het veld is zich nu echt aan het openen voor behandelingen die zich op de oorzaak richten. Bij Huntington weten we precies wat die oorzaak is, dat maakt het vinden van een oplossing een stuk gemakkelijker.’

    Jana Miniariková
    MicroRNA-based gene therapy for Huntington’s disease: Silencing the villain
    mareonline.nl/images/pdf/mare-15-42.pdf (Pag.7)
    twitter.com/bart_braun/status/1088411...

    Btw: Promotor =
    Prof.dr. S.J. van Deventer
  13. flosz 29 januari 2019 12:21

    • flosz

      Lid sinds: 13 feb 2008

      Laatste bezoek: 22 jun 2023

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 5298

      Gegeven: 2795

    •    Aantal posts: 7.005

    DUTCH SUMMARY / NEDERLANDSE SAMENVATTING
    De ziekte van Huntington (ZvH) is een ernstige hersenaandoening die veroorzaakt wordt door een CAG-verlenging in het huntingtine (HTT) gen. Het is bewezen dat het schadelijke mutante HTT-eiwit de voornaamste oorzaak is van ZvH en therapeutische strategieën die gericht zijn op het verlagen van het schadelijke HTT eiwit zijn veelbelovend. Micro (mi) RNA’s zijn korte cellulaire RNAs die aan een complementair stukje boodschappermolecuul, messenger RNA (mRNA) genaamd, kunnen binden om zo de translatie tot eiwit te stoppen. Door gebruik te maken van deze eigenschap kunnen miRNAs worden ontworpen welke in een expressieplasmide gekloneerd zijn om de expressie van ziekte genen zoals HTT te verlagen.
    De miRNA-coderende plasmide wordt vervolgens verpakt in niet delende, niet in het humane genoom integrerende virussen, genaamd AAVs. Het verpakken van therapeutische genen in een AAV wordt gentherapie genoemd. Deze onschadelijke AAVs worden afgeleverd aan de desbetreffede weefsels, opgenomen door de cellen, gaan naar de celkern resulterend in lange termijn (in jaren) expressie van precursor miRNA (pre-miRNA). Deze pre-miRNAs worden verder verwerkt door het cellulaire RNA-interferentie (RNAi) mechanisme tot een “gematureerd” miRNA molecuul. Het “gematureerde” miRNA molecuul kan aan een complementaire stukje HTT mRNA binden met vervolgens een reductie in het schadelijke HTT-eiwit als gevolg: HTT gen-uitschakeling.

    In hoofdstuk 1 wordt de huidige kennis en ontwikkelingen beschreven over de pathogenese van de ZvH, behandelstrategieën om het schadelijke HTT uit te schakelen en het gebruik van cellulaire en diermodellen in preklinische studies. Daarnaast wordt de strategie van AAV gentherapie tegen de ZvH bescherven in dit proefschrift vergeleken met andere strategieën die gebruikt worden om HTT te verlagen. Ook wordt er een beschrijving gegeven van de voorafgaande preklinische studies in cellulaire en diermodelen die noodzakelijk zijn als “proof-of-concept” en “proof-of-principle” om met een klinische studie te kunnen beginnen.

    In hoofdstuk 2 wordt een proof-of-concept studie beschreven van gentherapie door middel van miRNAs resulterend in HTT gen-uitschakeling. Verschillende miRNA’s werden ontworpen tegen HTT-exon 1, 50 en 67 en getest in vitro en in vivo. Op basis hiervan hebben we het miHTT-construct geselecteerd voor verdere preklinische ontwikkeling. Het geselecteerde miHTT-construct bindt één nucleotide v??r de CAG-expansie in exon 1 en gaf het sterkste effect in vitro en in vivo in een gehumaniseerd ZvH muismodel, Hu128/21. Daarnaast hebben we als eerste in het ZvH-veld verschillende primaire-miRNA moleculen zowel in vitro als in vivo getest om zo het productieproces van miHTT in cellen te optimaliseren en het veiligheidsprofiel te verbeteren. We hebben vastgesteld dat de humane miR-451 precursor als enige primaire-miRNA molecuul geen extra tweede tegenovergesteld molecuul, genaamd passagiersstreng produceerd. Door deze miRNA precursor te gebruiken kunnen dus de ongewenste effecten die geassocieerd worden met de passagiersstreng worden uitgesloten. Het werk beschreven in hoofdstuk 2 heeft geresulteerd in de selectie van één therapeutische kandidaat, genaamd AAV5-miHTT-451.
    Voor een verder mechanistisch bewijs hebben we gekeken naar de effecten van het miHTT-451-construct om formatie van HTT-aggregatie en neurodegeneratie te onderdrukken.

    In hoofdstuk 3 werd AAV5-miHTT-451 bilateraal geintjecteerd in het striatum van een lentivirale ZvH rat model en detherapeutische effecten werden bestudeerd. Een sterke vermindering in aggregatie van het schadelijke HTT eiwit werd aangetoond, wat vervolgens leidde tot onderdrukking van neuronaal dysfunctioneren van het ZvH rat model. Deze studie bevestigd een functioneel therapeutishe effect van AAV5-miHTT-451 op de ZvH pathologie dat veroorzaakt wordt door het mutante HTT-eiwit. Deze resultaten ondersteunen verdere ontwikkelingen van preklinische studies in grotere dieren, die buiten het kader van dit proefschrift vallen. Momenteel is het miHTT-451-construct de definieve productkandidaat AMT-130 in de ontwikkelingspijplijn van uniQure, N.V. In oktober 2017 ontving AMT-130 de “orphan drug designation” onderscheiding in ZvH door de “Amerikaanse Food and Drug Administration”. In januari 2018 ontving AMT-130 een “Orphan Medicinal Product Designation” (OMPD) onderscheiding in ZvH van “European Medicines Agency”, als eerste AAV-gentherapie voor ZvH. Er wordt verwacht dat AMT-130 in 2019 de klinische ontwikkeling zal ingaan.
    De rol van miRNAs in het cytoplasma is uitvoerig onderzocht, maar hun mogelijke functies in de celkern zijn pas recent beschreven. Verlaging van HTT-transcripten in de celkern is interessant omdat hier ook een kleine hoeveelheid van het schadelijke HTT-RNA actief is. Bovendien zou therapeutische effecten van miRNAs in de kern nieuwe kansen kunnen bieden in de toekomst voor andere ziektes.

    In hoofdstuk 4 wordt beschrven hoe miRNAs ontworpen zijn om specifiek tegen een recent geïdentificeerde polymorfisme sequentie dat gekoppeld is aan het mutante allel. Deze polymorphisme bevindt zich in HTT-intron 22 en bestaat uit een deletie van vier nucleotiden; ACTT en is grotendeels uniek voor de A1- haplogroep van ZvH-patiënten en biedt daarom een mogelijkheid voor een allel-specifieke en nucleare strategie om HTT te onderdrukken. Gebruik makend van miRNAs is een zeer sterke reductie van 90% aangetoond van de mutante HTT eiwit in ZvH-neuronale cellijnen die heterozygoot zijn voor ?ACTT. In ?ACTT-negatieve neuronale cellijnen geen verlaging was aangetoond, wat tot nu toe de sterkste allel-speciefieke reductie is beschreven in de literatuur. Deze bevindingen dienen als bewijs dat miRNA’s ook in de celkern actief kunnen zijn en gebruikt kunnen worden in preklinische validatiestudies tegen andere schadelijke mRNA moleculen welke tot hersenaandoeningen leiden en die specifiek in de celkern tot expressie komen.
    Om verder ontwikkelingen in een ZvH-gentherapie in patiënten te ondersteunen, is het belangrijk om wat het lichaam doet met het medicijn en wat het medicijn doet met het lichaam (PK/PD)-metingen te verrichten in lichaamsvloeistoffen die gemakkelijk te verkrijgen zijn, zoals hersenvocht of bloed. Hiermee kan een verband gelegd worden van de aanwezige hoeveelheid miRNA moleculen in de hersenen met de klinische langetermijn effecten in ZvH- patienten.

    In hoofdstuk 5 worden de bevindingen beschreven dat therapeutische miRNA’s in neuronale cellijnen van ZvH-patiënten uitgescheiden kunnen worden in vesikels verrijkt met exosomen. Deze bevindingen zijn van groot belang voor de ZvH veld en andere ziekte indicaties. Het hebben van een specifieke PK/PD-metingen, die van toepassing kunnen zijn op andere CNS-indicaties, zal een aanzienlijke invloed hebben op de preklinische en klinische ontwikkeling van gentherapieën op basis van gen-uitschakeling die momenteel met deze uitdagingen worden geconfronteerd. Verdere studies worden gedaan buiten het kader van dit proefschrift om een beter inzicht te krijgen van het mechanisme en mogelijkheid van de ‘exosomale verspreiding’ van HTT gen-uitschakeling in vivo.

    Tot slot, in hoofdstuk 6, wordt de huidige kennis over reductie van HTT-mRNA en eiwit strategieën samengevat. Verder wordt er een overzicht gegeven van de preklinische veiligheidsmaatregelen voor gentherapie op basis van miRNA en de mogelijkheden voor de toekomst.
  15. Prof. Dollar 29 januari 2019 19:58

    • Prof. Dollar

      Lid sinds: 04 mrt 2011

      Laatste bezoek: 18 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 192

      Gegeven: 52

    •    Aantal posts: 2.283

    quote:

    flosz schreef op 29 januari 2019 18:16:

    Pavlina Konstantinova $QURE #HuntingtonsDisease (june 2018) vimeo.com/275140952
    Mooi om te vernemen dat QURE al verder kijkt (toedieningstechnieken en brain organoids). Ook goede vragen trouwens. Gaat spannend worden.
  20. Prof. Dollar 26 februari 2019 11:18

    • Prof. Dollar

      Lid sinds: 04 mrt 2011

      Laatste bezoek: 18 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 192

      Gegeven: 52

    •    Aantal posts: 2.283

    I don't think that will work because AMT-130 consists of an AAV5 vector carrying an artificial micro-RNA specifically tailored to silence the huntingtin gene. In analogy to SCA-03, AMT-150 must be tailored to silence the ATXN3 gene.
100 Posts
Pagina: «« 1 2 3 4 5 »» | Laatste |Omhoog ↑

Neem deel aan de discussie

Word nu gratis lid van Beursduivel.be

Al abonnee? Log in

Direct naar Forum

Zoek alfabetisch op forum

  1. A
  2. B
  3. C
  4. D
  5. E
  6. F
  7. G
  8. H
  9. I
  10. J
  11. K
  12. L
  13. M
  14. N
  15. O
  16. P
  17. Q
  18. R
  19. S
  20. T
  21. U
  22. V
  23. W
  24. X
  25. Y
  26. Z
Forum # Topics # Posts
Aalberts 465 6.840
AB InBev 2 5.282
Abionyx Pharma 2 29
Ablynx 43 13.356
ABN AMRO 1.579 46.067
ABO-Group 1 18
Acacia Pharma 9 24.692
Accell Group 151 4.129
Accentis 2 253
Accsys Technologies 22 8.862
ACCSYS TECHNOLOGIES PLC 218 11.686
Ackermans & van Haaren 1 160
ADMA Biologics 1 31
Adomos 1 126
AdUX 2 457
Adyen 13 16.141
Aedifica 2 828
Aegon 3.257 319.994
AFC Ajax 537 7.010
Affimed NV 2 5.734
ageas 5.843 109.775
Agfa-Gevaert 13 1.854
Ahold 3.536 73.977
Air France - KLM 1.024 34.302
Airspray 511 1.258
Akka Technologies 1 18
AkzoNobel 466 12.681
Alfen 12 15.976
Allfunds Group 3 1.122
Almunda Professionals (vh Novisource) 651 4.246
Alpha Pro Tech 1 17
Alphabet Inc. 1 324
Altice 106 51.196
Alumexx ((Voorheen Phelix (voorheen Inverko)) 8.484 114.755
AM 228 684
Amarin Corporation 1 133
Amerikaanse aandelen 3.819 240.148
AMG 965 125.577
AMS 3 73
Amsterdam Commodities 303 6.512
AMT Holding 199 7.047
Anavex Life Sciences Corp 2 380
Antonov 22.632 153.605
Aperam 91 14.101
Apollo Alternative Assets 1 17
Apple 5 313
Arcadis 251 8.613
Arcelor Mittal 2.023 318.571
Archos 1 1
Arcona Property Fund 1 266
arGEN-X 15 9.088
Aroundtown SA 1 175
Arrowhead Research 5 9.247
Ascencio 1 20
ASIT biotech 2 697
ASMI 4.107 37.523
ASML 1.762 76.414
ASR Nederland 18 4.117
ATAI Life Sciences 1 7
Atenor Group 1 322
Athlon Group 121 176
Atrium European Real Estate 2 199
Auplata 1 55
Avantium 29 10.617
Axsome Therapeutics 1 177
Azelis Group 1 49
Azerion 7 2.657

Macro & Bedrijfsagenda

  1. 19 april

    1. Japan inflatie maart 2,7% YoY volitaliteit verwacht
    2. WDP Q1-cijfers
    3. EU producentenprijzen maart
    4. VK detailhandelsverkopen maart
    5. Fra ondernemersvertrouwen april
    6. KPN €0,098 ex-dividend
    7. CM.com jaarvergadering
    8. NSI jaarvergadering
    9. American Express Q1-cijfers

  2. 22 april

    1. NL investeringen februari
de volitaliteit verwacht indicator betekend: Market moving event/hoge(re) volatiliteit verwacht
Naar de hele agenda