De aanvraag om Ruconest ook preventief te mogen gebruiken is afgewezen door de FDA. Het nieuws kwam gisteravond al door, in plaats van aanstaande vrijdag. De FDA zegt meer data nodig te hebben en wil een aanvullend klinisch onderzoek.
Dat kost al met al in ieder geval een jaar, plus daarbij de tijd die nodig is voor het onderzoeken welke wijze van toedienen nodig is en het opnieuw indienen en beoordelen van de aanvraag.
In een telefonische reactie spreekt een strijdbare CEO Sijmen De Vries van een beperkte tegenslag; 'Er verandert in de praktijk niets, ons fase 2-onderzoek heeft al in the Lancet gestaan en dokters kunnen zelf beslissen wat ze doen. We mogen het alleen niet actief promoten, maar dat mochten we tot vandaag ook niet.'
Pharming zal zich na overleg met de FDA gaan beraden over welke aanvullende gegevens zullen moeten worden aangereikt.
Bericht ceo Sijmen de Vries
Vanochtend om 07:00 uur postte Sijmen de Vries onderstaand bericht op het IEX-forum:
"Goedemorgen Pharming-volgers,
Bijgaand de tekst van het persbericht dat we zonet hebben verzonden m.b.t. de reactie van de FDA op onze sBLA voor de uitbreiding van de indicatie van Ruconest met profilaxe. De FDA verzoekt om aanvullende klinische studie-gegevens.
Met vriendelijke groet,
Dr. Sijmen de Vries, CEO Pharming Group NV"
---------------------------------------------------
"Pharming ontvangt Complete Response Letter van FDA
Verzoek tot aanvullende klinische onderzoeksgegevens voor profylaxe van erfelijk agio-oedeem
Leiden, 19 September 2018, Pharming Group N.V. (“Pharming” of “de Onderneming”) (Euronext Amsterdam: PHARM) maakt bekend dat het een zogeheten Complete Response Letter (CRL) van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft ontvangen met betrekking tot de aanvullende Biologics License Application (sBLA) voor RUCONEST® [Recombinant Humane C1 Esterase Remmer/ conestat alfa] voor uitbreiding van de huidige indicatie met profylaxe (het voorkomen van aanvallen) bij patiënten met erfelijk angio-oedeem (HAE).
Na feedback van de FDA op twee afgeronde onderzoeken met RUCONEST® voor profylaxe van HAE-aanvallen, diende Pharming in november 2017 een sBLA in ter uitbreiding van de reeds goedgekeurde indicatie. De fase 2-studies, een open-label onderzoek en een gerandomiseerde, dubbelblind, placebo-gecontroleerde studie met behandelingsperioden van 4-8 weken, toonden consistente werkzaamheids- en veiligheidsresultaten.
In januari 2018 beoordeelde de FDA de aanvraag als voldoende compleet voor een inhoudelijke beoordeling van de fase 2-gegevens. Op basis van die beoordeling vraagt de FDA thans om een aanvullend klinisch onderzoek om de effectiviteit van Ruconest bij HAE-profylaxe verder te kunnen evalueren.
Dr. Bruno Giannetti, MD PhD, Chief Operations Officier van Pharming zegt: "Hoewel de FDA-beslissing van vandaag niet in lijn is met wat we voorzagen, kijken we uit naar samenwerking met de FDA om aanvullende klinische gegevens te genereren die nodig zijn om patiënten toegang te geven tot Ruconest voor HAE-profylaxe”.
Dr. Sijmen de Vries, CEO van Pharming zegt: “Voor ons is dit een tegenslag, zij het een beperkte. Pharming blijft de HAE-gemeenschap bedienen. We gaan door met, en hebben de middelen noodzakelijk voor de de ontwikkeling van innovatieve en meer gebruikersvriendelijke toedieningsmethoden voor de acute behandeling en profylaxe van HAE ter verbetering van de zorg voor patiënten, overeenkomstig onze uiteenzetting tijdens de Capital Markets Briefing in juni van dit jaar”."
Gisteravond was de aftrap van de Pharming Investor Tour, een door IEX en Pharming georganiseerde roadshow voor particuliere beleggers. Alle vier de zalen (Leiden, Rotterdam, Eindhoven en Zwolle) zijn volgeboekt, aanmelden kan dus niet meer maar door de recente gebeurtenissen rond het aandeel is het wellicht goed om er hier op IEX wat meer aandacht aan te besteden.
CEO Sijmen de Vries gaf een presentatie over zijn bedrijf waarna de 85 aandeelhouders in de zaal vragen konden stellen. Hoewel het uitdrukkelijk niet de bedoeling was om op het vrijdag gepubliceerde analistenrapport van Pharming in te gaan, ontkwam hij er toch niet aan hier op een bepaalde indirecte wijze zijn mening over te ventileren.
Het overgrote deel van de avond, en natuurlijk de presentatie, ging echter over de strategie van Pharming voor de komende tijd. Voorafgaand aan de informatie-avond had ik een interview met Sijmen de Vries dat over anderhalve week in ons IEX Magazine wordt afgedrukt. In dit artikel ga ik alvast kort in op een aantal kwesties dat op dit moment bij Pharming actueel is.
De groeistrategie
De bedrijfsstrategie is gebaseerd op drie groeipijlers:
De eerste pijler is de uitbouw van Ruconest zoals we dat nu kennen. Pharming gaat op zoek naar betere manieren van toediening zoals onder de huid, in een spier dan wel via een soort transdermal (via de huid) patch (pleister met miniscuul kleine naaldjes) die het product gelijkmatig afgeeft aan de huid. Belangrijk is om meer marktaandeel te winnen, om Ruconest meer gebruikersvriendelijk te maken.
Ten tweede is er de mogelijkheid het bestaande product voor andere toepassingen te gebruiken. Doordat C1INH een centraal enzym is in de ontstekingsremmingscascade, kan daarbij aan heel veel verschillende aandoeningen gedacht worden waarvan er een klein aantal vrij actueel is.
Pharming heeft onder andere op grond van medische noodzaak en klinische ontwikkelbaarheid als eerste gekozen voor pre-eclampsie (zwangerschapsvergiftiging).
De belangrijkste op dit moment zijn zwangerschapsvergiftiging (Pre-eclampsia) een aandoening waartegen al 50 jaar eigenlijk nauwelijks enige nieuwe behandelmethodes zijn gevonden. Een ander interessant punt is de zogenaamde CIN (Contrast Induced Nephropathy), dat momenteel in Zwitserland onderzocht wordt. Constrast geïnduceerde nefropathie is nierbeschadiging door contrastvloeistof.
Daar zou ergens de komende weken meer over bekend moeten worden en als dat Zwitserse onderzoek positief uitpakt, zou Pharming hier een fase 2-onderzoek op kunnen starten.
De derde pijler gaat om nieuwe producten in nieuwe markten. Meer specifiek gaat het hier om een nieuwe versie van het missende eiwit bij de ziekte van Pompe, waar Pharming in de beginjaren een stuk kennis en ook klinische ervaring heeft opgebouwd, en de ziekte van Fabry (een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte). Beiden best grote afzetmarkten, maar gezien de fase waarin het onderzoek zich nu bevindt nog wel een tijdje weg.
Profilaxe
De nadruk lag de laatste maanden heel erg op het wel of niet verkrijgen van de toestemming voor profilaxe, de preventieve behandeling met Ruconest. Hoewel toegang tot deze markt natuurlijk belangrijk is, is het, vooral gegeven de zich het laatste jaar gestaag ontwikkelende verkopen, minder van belang dan gedacht.
De algemene aanname is dat voor preventief gebruik vooral middelen gebruikt gaan worden die echt eenvoudig toe te dienen zijn.
Daar wordt voor Ruconest wel aan gewerkt, maar dat kost nog tijd en de ideale toedieningswijze is nog niet uitontwikkeld. Ondanks toestemming straks zal Pharming dus niet meteen een groot deel van die preventieve markt gaan innemen.
De verwachting is dat het eind augustus goedgekeurde nieuwe product van Shire (lanadelumab/Takhzyro), samen met het weliswaar pijnlijk, maar toch onderhuids toe te dienen product van CSL Behring (Haegarda) de profilaxe markt vooraleerst zullen gaan verdelen. Pharming zal ongetwijfeld wat mee snoepen, maar blijft daar dus voorlopig nog een kleine speler.
Daarna zouden er mogelijkerwijs ook nog enkele middelen op de markt kunnen komen die oraal toegediend kunnen worden (in de vorm van tablet of pil). In ieder geval van BioCryst, en dat wordt wellicht al in 2020, maar dan moet alles (voor Biocryst dan) wel meezitten.
Daar zijn wel twee, voor Pharming positieve, kanttekeningen bij te plaatsen. Ten eerste is de verwachting dat wanneer meer en meer patiënten overgaan op preventief gebruik, de markt als totaal flink zal groeien.
Wellicht zelfs verdubbelen. Patiënten gaan immers vaker toedienen, op regelmatige basis, in plaats van alleen een doorbraakaanval. Remmende factor hierbij is de rol van de verzekeraars, die natuurlijk de portemonnee moeten trekken. De behandelingen zijn enorm kostbaar.
Een ander interessant aspect is dat er ondanks preventief gebruik nog steeds een kans van 20-25% is op een doorbraakaanval van angio-oedeem. Die patiënten moeten dan alsnog met een middel voor acute aanvallen behandeld worden, bij voorkeur met een ander werkingsmechanisme. De reguliere therapie heeft dan niet voldoende gewerkt en dan zou Ruconest heel goed kunnen dienen als reddingstherapie.
Tot zover de kwestie profilaxe. Of de goedkeuring er vrijdagavond komt is nog niet zeker, volgens Pharming zijn er drie uitkomsten mogelijk:
- Vraag voor meer tijd (extension of review).
- Vraag naar meer informatie (complete response letter).
- Goedkeuring.
Wellicht heeft de FDA meer tijd nodig om te beslissen, en een andere mogelijkheid is dat de geleerden meer informatie willen. Dat zou zelfs een extra fase 3-onderzoek kunnen zijn, maar dat is niet aannemelijk. Immers, er werd zelf aan Pharming gevraagd de data alvast op te sturen via een sBLA (zonder fase 3) en daarbij is die data al een jaar officieel bekend via het bekende artikel in The Lancet.
Hoewel de meest logische uitkomst zou zijn dat er goedkeuring verkregen wordt, zijn en blijven de wegen van de FDA ondoorgrondelijk en zal echt moeten worden gewacht tot vrijdagavond voor meer informatie.
De pijplijn
Of de toestemming voor profilaxe dus wel of niet wordt verkregen, Pharming werkt door aan haar eigen programma. Uiteindelijk ziet de pijplijn, afgezet tegen de tijdslijn, er als volgt uit:
Belangrijkst voor dit moment is dus het verbeteren van de toepasbaarheid van Ruconest. Als dat lukt, is Pharming een grote stap verder. Verder staan op korte termijn nog de uitslag van het CIN-onderzoek op het programma, de eventuele goedkeuring voor preventief gebruik, de start van het zwangerschapsvergiftigingsonderzoek en het opnieuw opstarten van een koeienmelklijn.
Een aantal aangekochte koeien is inmiddels bevrucht met het ingevroren sperma en begin volgend jaar zullen de eerste transgene kalfjes dan geboren worden. Uit de zaal klonk al de roep om geboortekaartjes en suggesties voor namen werden na afloop ook al gedaan: Beur en DZR waren zo een paar namen die men te binnen schoot.
Financiële plaatje
Dan nog even het financiële plaatje. Binnenkort moet er het een en ander afbetaald worden aan uitstaande leningen, hetgeen uit de bestaande middelen en inkomsten betaald kan worden. De Vries liet in de context van financiering van de ontwikkelings- en groeiplannen optekenen dat vanaf juli volgend jaar additioneel leenkapitaal aan kan worden getrokken tegen betere voorwaarden dan de huidige lening.
Hij liet ook nog even het E-woord vallen. Een kleine emissie. De zaal werd er behoorlijk onrustig van. Een kleine aandelenemissie ter ondersteuning van groeiplannen zou echter goed nieuws zijn, want dat zou bijvoorbeeld kunnen betekenen dat er versneld één van de producten in de pijplijn zou kunnen worden uitgevoerd.
In principe is het de bedoeling dat alle onderzoekskosten uit de lopende inkomsten worden betaald, maar mocht één van de producten bovenmatig kansrijk lijken, dan zou een emissie van zo'n 5 à 10% Pharming net even dat extra geld kunnen opleveren om die groei flink te versnellen.
Voor wat betreft de omzet in Q3 kan het management natuurlijk geen uitspraken doen, wel houdt het vast aan de eerder gedane belofte van 'continued growth in sales driven by US and EU operations'.
Resumerend
Er is nog heel veel werk te verrichten, zeker ook aan de uitrol van Ruconest in andere landen (China bijvoorbeeld, waar een samenwerkingsverband is gesloten met Sinopharm) en andere grote Europese landen als Spanje.
De workforce van Pharming is flink uitgebreid, inmiddels heeft het 170 werknemers waarvan er 55 in de VS. Het bedrijf heeft eigen kantoorruimte in de VS (New Jersey) in gebruik genomen. Gegeven de positieve ontwikkeling van de verkopen in de VS is de hype rond de goedkeuring van Ruconest voor profilaxe is er in ieder geval wat uit.
Belangrijker voor de continuering van de groei is dat Pharming een betere en gemakkelijkere toediening van Ruconest weet te bewerkstelligen. Daarnaast zit er toch op korte termijn ook al wat fantasie in de overige pijplijnproducten, zoals het onderzoek naar zwangerschapsvergiftiging en de uitkomsten van het CIN-onderzoek in Basel.
Woensdagavond gaat de Tour naar Rotterdam, en begin oktober dus nog in Eindhoven en Zwolle. Aanmelden kan niet meer, wel zullen we kijken of er eventueel voldoende animo is voor een webinar na afloop van de Tour. Het uitgebreide interview met Sijmen de Vries komt over anderhalve week in het IEX-magazine.