Galapagos BE0003818359

medicijn-target bij ziekte van Alzheimer

1. Lingus 5 november 2019 23:16

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 17 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2782

     Gegeven: 2655

   •    Aantal posts: 2.719

   Hoe dan ook, er zijn aanwijzingen dat verhoogde GPR3 expressie leidt tot verhoogde amyloïdeplaque en omgekeerd, dat remming van die expressie leidt tot plaquevermindering (onder meer www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26468326). Het kandidaat medicijn van Galapagos zou deze GPR3 expressie remmen.
   In dit stadium is het echter allemaal speculeren.
2. [verwijderd] 5 november 2019 23:24

   auteur info

   • [verwijderd]

     Lid sinds: 01 jan 0001

     Laatste bezoek: 01 jan 0001

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 0

     Gegeven: 0

   •    Aantal posts: 0

   Eén van de weinige bedrijven met een verfrissende aanpak van neuro ziekten, waaronder Alzheimer, is Anavex Life Sciences (AVXL). Maar het is zoals met oncology, het gaat trager dan traag.
   
   Maar ik volg hun langzame vooruitgang...
   
   fc
3. Lingus 6 november 2019 08:04

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 17 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2782

     Gegeven: 2655

   •    Aantal posts: 2.719

   Anavex is inderdaad interessant, staat al een jaar op mijn watchlist.
4. [verwijderd] 6 november 2019 12:54

   auteur info

   • [verwijderd]

     Lid sinds: 01 jan 0001

     Laatste bezoek: 01 jan 0001

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 0

     Gegeven: 0

   •    Aantal posts: 0

   quote:

   Lingus schreef op 5 november 2019 22:35:

   GPR3 is in dit verhaal wel degelijk een medicijntarget, zie eerste posts in deze draad en zie bijvoorbeeld www.nature.com/articles/s41598-018-29...
   
   Ik ben het met je eens dat alle plaquebestrijders gesneuveld zijn, dat het een doodlopende weg lijkt en dat al een paar jaar gepleit wordt om in de Alzheimerbestrijding een andere koers te varen.
   
   Een fase 2 trial zal uitsluitsel geven.
   

   Even terug in de tijd, waarin Galapagos zelf aangeeft dat GT177 een target is voor Alzheimer.
   
   Gezien de andere documentatie uit jaar 2009 en verband GPR3 en Bart de Strooper is voorzichtige conclusie van mijn kant dat met GT177 het GPR3 target wordt bedoeld (G protein-coupled receptor 3).
   
   28 februari 2008
   
   Vooruitgang in het Ziekte van Alzheimer programma
   Galapagos kondigt vooruitgang aan in haar Ziekte van Alzheimer programma in samenwerking met Professor Bart De Strooper van de VIB en KU Leuven (België). In in vivo diermodellen, inclusief knock-outs, is bevestigd dat target GT177 van Galapagos een sleutelpositie inneemt bij de productie van het amyloid ß peptide dat een centrale rol speelt bij de pathogenese van de
   Ziekte van Alzheimer. Galapagos is nu actief op zoek naar een licentiehouder die geschikt is om een medicijn te ontwikkelen gebaseerd op het intellectueel eigendom van Galapagos dat het target GT177 op het gebied van de ziekte van Alzheimer beschermt.
   
   www.afm.nl/downloadregisterfile.aspx?...
   
   Goede kritische discussie met verdieping.
   Vind het lovenswaardig als Galapagos besluit om door te gaan met klinische testen in Alzheimer, ook al is kans van slagen niet groot.
   
   Dat is de core van biotech. Galapagos zal ontwikkelingen in Alzheimer laatste 10 jaar goed gevolgd hebben.
   
   
5. Lingus 6 november 2019 13:12

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 17 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2782

     Gegeven: 2655

   •    Aantal posts: 2.719

   Sowieso voor mij aanleiding om me de komende dagen weer eens te verdiepen in de stand van de wetenschap in Alzheimer.
6. Lingus 12 november 2019 19:34

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 17 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2782

     Gegeven: 2655

   •    Aantal posts: 2.719

   Ik heb me wat meer verdiept in Alzheimer en ga dat met jullie delen. Niet alles tegelijk, er is heel veel informatie om door te werken. Gelukkig ook veel info van goede kwaliteit. Een goede startsite om meer te weten te komen over Alzheimer is www.alzforum.org
   
   Daarop onder meer de geschiedenis, zie www.alzforum.org/timeline
   
   Oorzaak
   Een perfecte uitleg is te lezen op: www.alzheimer-nederland.nl/dementie/o...
   Laagdrempeling en toch diepgaand. Lees alle 4 delen.
   
   Kijk daarna prachtige animaties: www.youtube.com/watch?v=NjgBnx1jVIU
   Recenter: www.youtube.com/watch?v=dj3GGDuu15I
   
   En de laatste stand van wetenschap: www.youtube.com/watch?v=shhkKfE-XaA
   
   Samenvattend, in telegramstijl:
   APP afbraak levert amyloid-beta 40 en 42 op. Amyloid-beta 42 is schadelijker.
   Verhoogde aanmaak of verminderde afvoer van amyloid resulteert in ophopingen, wordt in verband gebracht met Alzheimer.
   Amyloidophoping ('senile plaques') gebeurt tússen hersencellen.
   Tau werkt ín hersencellen, ondersteunt transport voedingsstoffen over microtubules, zeer tijdelijke moleculaire rails. Tau houdt de microtubules bij elkaar. Als de microtubules afgebroken moeten worden, kan Tau 'uitgezet' worden door fosforylering en heet dan pTau.
   Defect tau kan samenklonteren ('neurofibillary tangles') en kan de hersencel (neuron) laten afsterven.
   
   Later meer, over het verloop van Alzheimer, de diagnose, de alsmaar falende trials van kandidaat medicijnen (intussen 81 gefaalde trials als ik het goed heb) en de verschillende benaderingen waarmee biotech grip probeert te krijgen op de behandeling van Alzheimer. Ook leefgewoontes, erfelijkheid en voeding spelen een rol.
7. Omegaplan 12 november 2019 19:58

   auteur info

   • Omegaplan

     Lid sinds: 17 mei 2016

     Laatste bezoek: 14 nov 2023

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 81

     Gegeven: 57

   •    Aantal posts: 420

   Ben erg benieuwd naar uw deel 2, ook al omdat dhr. Onno vd Stolpe al bi nieuwjaarsborrel vertelde over voortgang met hun molecule GT 177
8. quasi modo 12 november 2019 22:40

   auteur info

   • quasi modo

     Lid sinds: 02 mrt 2014

     Laatste bezoek: 18 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 25

     Gegeven: 179

   •    Aantal posts: 121

   Bedankt Lingus voor je inspanningen. Alzheimer is inderdaad een verschrikkelijke aandoening en ik hoop van harte dat er binnen afzienbare tijd iets tegen gevonden zal worden. Als GLPG op de goede weg is , is het helemaal mooi. Belangrijkste is dat er een remedie komt.
9. Lingus 12 november 2019 22:42

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 17 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2782

     Gegeven: 2655

   •    Aantal posts: 2.719

   Toch eerst even een zijstraat ingeslagen en verder gezocht op GT177, daar is heel weinig over te vinden op het internet. Het weinige dat wel te vinden is suggereert dat het een target in Alzheimer is, waarop Galápagos actieve compounds heeft gevonden/ontworpen. Biomarkers in Sporadic AD Models stond in dezelfde titel, maar het lijken twee presentatieonderwerpen te zijn. Daar zat ik mis en had WiC32 gelijk in. Zou me niet verbazen als GT staat voor 'Galápagos Target'.
   
   Verder zoekend kom ik een oud artikel tegen: www.c2w.nl/nieuws/alzheimer-kan-het-v...
   Inhoud:
   "De vorming van amyloide-bèta-ophopingen in de hersenen wordt bevorderd door het eiwit GPR3, en een stof die dit eiwit blokkeert zou dus een geneesmiddel tegen de ziekte van Alzheimer kunnen zijn. Dat melden onderzoekers van het Vlaamse instituut voor biotechnologie VIB, de K.U.Leuven en biotechbedrijf Galapagos vandaag in Science.
   
   De onderzoekers blijken al heel lang bezig te zijn geweest met dit eiwit. In de VS heeft Galapagos al in 2005 octrooi aangevraagd (US7429459) op een methode om potentiële alzheimermedicatie te screenen aan de hand van de expressie van GPR3. Het eiwit was toen opgespoord met Galapagos’ eigen high-throughput-genomicstechnieken.
   
   Dat de relatie tussen amyloïde bèta en GPR3 zo innig is dat je door inhibitie van dat laatste eiwit de progressie van alzheimer kunt remmen, is kennelijk pas later ontdekt. Maar de onderzoekers onder leiding van prof. Bart De Strooper kunnen nu melden dat het zowel in vitro als in muizen werkt.
   
   Galapagos had eigenlijk drie jaar geleden besloten dat het alzheimer-onderzoek niet meer tot de kerntaken behoorde. Het bedrijf is ongetwijfeld blij dat de samenwerking met De Strooper toen niet helemaal is gestopt, maar alleen op een laag pitje is gezet. Voor de verdere zoektocht naar medicijnen tegen GPR3 wordt naar partners binnen de farmaceutische industrie gezocht."
   
   In dat artikel wordt een patentnummer genoemd: US7429459. Dat is in de Google archieven te vinden:
   patentimages.storage.googleapis.com/1...
   
   Een moeilijk te doorvorsen document. Het betreft methoden om een compound te identificeren dat de productie van amyloid-beta remt in zoogdiercellen met expressie van APP en overexpressie van een G-protein coupled receptor (GPR). In het patent worden met name GPR3, GPR6 en GPR12 genoemd, die onderling veel op elkaar lijken.
   
   Die drie komen ook weer terug in een recente publicatie, als novel molecular targets, met interactie met cannabidiol, en de suggestie van therapeutisch gebruik in Alzheimer, Parkinson, kanker en onvruchtbaarheid. Toe maar.
   www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29941868
   
   Met 22 gefaalde kandidaatmedicijnen met amyloid-beta als target, van zo'n beetje alle grote pharmanamen, begrijp ik de scepsis als Galápagos met een GPR3 remmer de zoveelste poging doet om amyloid-beta te remmen. Die scepsis deel ik eerlijk gezegd ook.
   Bron: www.alzforum.org/therapeutics/search?...
10. [verwijderd] 12 november 2019 23:51

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    CEO Galapagos wist gisteren te vertellen dat het een nieuw werkingsmechanisme betreft, dat aldus binnenkort de kliniek ingaat.
    
    Dank Lingus voor al je inspanningen.
11. Pokerface 13 november 2019 22:00

    auteur info

    • Pokerface

      Lid sinds: 27 mrt 2001

      Laatste bezoek: 19 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 979

      Gegeven: 1202

    •    Aantal posts: 3.890

    quote:

    Woman in Chains32 schreef op 12 november 2019 23:51:

    CEO Galapagos wist gisteren te vertellen dat het een nieuw werkingsmechanisme betreft, dat aldus binnenkort de kliniek ingaat.
    
    Dank Lingus voor al je inspanningen.
    

    Ik dacht dat Onno het over Diabetes Type 2 had dat binnenkort de kliniek in ging. Maar ik kan het mis hebben hoor. ;-)
    Dat van dat nieuwe werkingsmechanisme heb ik inderdaad ook gehoord.
12. Lama Daila 13 november 2019 22:08

    auteur info

    • Lama Daila

      Lid sinds: 11 aug 2015

      Laatste bezoek: 27 apr 2023

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2112

      Gegeven: 158

    •    Aantal posts: 707

    Transcriptie van het fragment over Alzheimer:
    
    Onno: We hebben inderdaad een programma voor Alzheimer dat richting de kliniek gaat. Maar dat is er nog niet. Ik moet daar nog voorzichtig in zijn, maar het is de grootste ziektemarkt die er is, waar weinig concurrentie is en Biogen heeft nu net goede data. Alle grote pharmaceuten hebben medicijnen “laten falen” in klinisch onderzoek. Of “zien falen” is een beter woord. Dus dat is een risicogebied, maar dat wil niet zeggen dat als jij goede data hebt, dat je gewoon verder moet. En dan zal je daar een partner voor moeten vinden.
    Jos: Is dit vergelijkbaar met hoe de grote farmaceuten het deden? Of hebben jullie ...
    Onno: We hebben natuurlijk weer een heel ander werkingsmechanisme.
    Nico: als je daar mee slaagt, ga je wel direct Philips voorbij
    Onno: ja, dan gaan we wel meer dan Philips voorbij. Maar daar zijn we nog lang niet. Daar wil ik het nu niet over hebben. Maar Toledo, is veel concreter, daar zitten we mee in de kliniek met 2 molecules. Fase 1 pas, dus ook nog vroeg, maar dat is een volledig nieuw werkingsmechanisme voor reuma en andere ontstekingsziekten (lupus, darmziektes) waarbij wij in dierenmodellen een veel betere activiteit zien dan met Filgotinib. En daarmee zouden we de hele inflammation markt en dat is een markt (schrik niet) van 60 miljard dollar per jaar. Als we daar een uniek nieuw werkingsmechanisme hebben, waar momenteel geen enkele concurrentie is, dan gaan we Philips ook zeker voorbij.
    
13. Bakkiekoffie 13 november 2019 23:05

    auteur info

    • Bakkiekoffie

      Lid sinds: 12 aug 2011

      Laatste bezoek: 19 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 594

      Gegeven: 62

    •    Aantal posts: 1.969

    Goede transcriptie wat mij betreft het zelfde beeld. Bij de alinea over Alzheimer bekroop wel het gevoel van ojee, wil ik daar wel bij zijn als dit verder komt.
    Ojee vanuit de gedachte dat ik dit thema ambitieus vind om te gaan onderzoeken gelet op hoe dit tot op heden is gelopen in bio-land. Laten we eerst Fil... en Toledo maar eens geheel waarmaken. Misschien dat ik dan meer vertrouwen krijg t.a.v. Alzheimer. Ik ervaar het nu als een brug te ver of 'positieve overmoed'.
14. DeZwarteRidder 14 november 2019 08:08

    auteur info

    • DeZwarteRidder

      Lid sinds: 29 jun 2012

      Laatste bezoek: 19 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 20753

      Gegeven: 9427

    •    Aantal posts: 96.613

    Cortexyme Inc Company Profile
    
    Cortexyme, Inc. is a clinical-stage biopharmaceutical company. The Company is focused on providing disease-modifying therapeutics to treat Alzheimer’s and other degenerative diseases. The Company is focused on a infectious pathogen tied to neurodegeneration in humans and animal models. The Company’s lead drug candidate, COR388, is an orally-administered, brain-penetrating small molecule gingipain inhibitor designed for the treatment of Alzheimer’s disease. COR388 is designed to target an upstream driver of multiple Alzheimer’s pathological pathways, including amyloid beta production, inflammation and neurodegeneration, in contrast to mechanisms of action targeting downstream effects, such as amyloid plaques and tau tangles.
    
15. holenbeer 14 november 2019 08:42

    auteur info

    • holenbeer

      Lid sinds: 13 okt 2010

      Laatste bezoek: 31 mei 2023

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2476

      Gegeven: 881

    •    Aantal posts: 7.122

    Zou GLPG in dit domein niet op overnamepad kunnen?
16. Lingus 17 november 2019 11:56

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 17 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2782

      Gegeven: 2655

    •    Aantal posts: 2.719

    Zoals beloofd, een post over het verloop van Alzheimer.
    Allereerst: Alzheimer en dementie zijn begrippen die wel eens door elkaar heen gebruikt worden. Dementie is de verzamelnaam voor ziekteverschijnselen die voorkomen bij verschillende hersenziekten. Kenmerkend is dat niet alleen het geheugen, maar alle cognitieve functies langzaam achteruitgaan.
    
    Dementie kan veroorzaakt worden door meer dan zestig aandoeningen. De meest voorkomende is Alzheimer, daarop volgen dementie met Lewy lichaampjes (DLB), frontotemporale dementie (FTD) en vasculaire dementie.
    
    Na de diagnose Alzheimer kan het verloop van Alzheiemer gevolgd worden. Niet door een bloedtest, die bestaat (nog?) niet, zie www.sciencedaily.com/releases/2019/08...
    
    Wel door twee andere benaderingen: cognitieve testen en beeldvormende technieken.
    
    Voorbeelden van cognitieve functietesten:
    De MMSE (Mini-mental state examination) is een test die wordt gebruikt als er een vermoeden is dat iemand geheugenproblemen of dementie heeft. Hieruit wordt duidelijk hoe het gaat met iemands geheugen, taalvermogen en concentratie (cognitieve vaardigheden).
    De wereldwijd erkende MMSE test meet verschillende vaardigheden van de hersenen. Zo ontstaat er een indruk van iemands geheugen, de oriëntatie in tijd en ruimte, concentratie, rekenen, taal en visueel inzicht. Degene die de test doet wordt gevraagd om een paar opdrachten uit te voeren en een aantal woorden te onthouden. De test duurt in totaal ongeveer tien minuten.
    Elke vraag van de MMSE is een aantal punten waard. Hoe meer punten, hoe beter iemands cognitieve vaardigheden zijn. Leeftijd en opleidingsniveau hebben invloed op de testscores. Hier wordt altijd rekening mee gehouden. Een lage score betekent dus niet automatisch dat iemand dementie heeft. Er kan ook iets anders aan de hand zijn.
    
    De Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) is een korte neuropsychologische beoordeling die wordt gebruikt om de ernst van cognitieve symptomen van dementie te beoordelen. Het is een van de meest gebruikte cognitieve schalen in klinische proeven en wordt beschouwd als de "gouden standaard" voor het beoordelen van behandelingen tegen dementie. Je ziet 'm terugkomen in trials als primair of secundair eindpunt.
    
    De ADAS-Cog is de helft van de Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAS), die ook een niet-cognitieve subschaal (ADAS-Noncog) bevat, die 10 taken omvat die humeur- en gedragsveranderingen beoordelen die kunnen optreden bij de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie.
    
    De ADAS-Cog evalueert geheugen (woordherinnering, woordherkenning), redeneren (volgende commando's), taal (naamgeving, begrip), oriëntatie, ideologische praxis (een brief in een envelop plaatsen) en constructieve praxis (geometrische ontwerpen kopiëren). Beoordelingen van gesproken taal, taalbegrip, moeilijkheid om woorden te vinden en het vermogen om testinstructies te onthouden worden ook verkregen. De test wordt gescoord op fouten, waarbij hogere scores wijzen op slechtere prestaties en een grotere waardevermindering. Scores kunnen variëren van 0 (beste) tot 70 (slechter).
    
    Beeldvormende technieken:
    Structurele beeldvorming geeft informatie over de vorm, positie of volume van hersenweefsel. Structurele technieken zijn onder andere magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en computertomografie (CT).
    Functionele beeldvorming laat zien hoe goed cellen in verschillende hersengebieden werken door te laten zien hoe actief de cellen suiker of zuurstof gebruiken. Functionele technieken omvatten positronemissietomografie (PET) en functionele MRI (fMRI).
    Moleculaire beeldvorming maakt gebruik van zeer gerichte radiotracers om cellulaire of chemische veranderingen te detecteren die verband houden met specifieke ziekten. Moleculaire beeldvormingstechnologieën omvatten PET, fMRI en computertomografie met enkelvoudige fotonenemissie (SPECT).
    
    Zie: www.alz.org/alzheimers-dementia/resea...
    en
    www.sciencedaily.com/releases/2019/08...
    
    Terzijde: De Engelse term 'Mild Cognitive Impairment' (MCI) betekent 'milde cognitieve stoornis'. Mensen met deze stoornis kunnen geheugenproblemen hebben, moeite met informatieverwerking of het uitvoeren van bepaalde handelingen. MCI kan een voorstadium zijn van dementie of Alzheimer, maar dit is lang niet altijd het geval.
    
    Is Alzheimer eenmaal vastgesteld, dan wordt het verloop onderverdeeld in drie stadia: Mild, Moderate en Severe.
    
    Mild: een persoon kan zelfstandig functioneren maar komt soms niet op woorden of namen. Hij/zij heeft moeite met complexe taken in sociale of werkgerelateerde settings. Plannen en organiseren wordt moeilijker. Hij/zij kan vergeten wat hij/zij zojuist gelezen heeft, of vergeet de plek van belangrijke spullen zoals een portemonnee.
    
    Moderate: Dit stadium duurt vaak het langst; meerdere jaren. Bovenstaande symptomen verergeren en zelfstandig functioneren gaat op den duur niet meer. Rekeningen betalen wordt vergeten, woorden worden door elkaar gehaald, frustratie of angst of achterdocht steken de kop op en gedrag wordt onberekenbaar. Sommige gebeurtenissen uit het eigen leven of het eigen adres of telefoonnumer of de huidige datum of jaartal worden vergeten. Het slaappatroon raakt verward en mensen komen in de winter met zomerkleren buiten of andersom. Buiten raken deze mensen verdwaald.
    
    Severe: Deze personen reageren niet meer op hun omgeving, kunnen geen gesprekken voeren, kunnen niet aangeven dat ze pijn hebben en raken de controle over hun bewegingen langzaamaan kwijt.
    Persoonlijkheid, karakter, verdwijnt. Zeer zwaar voor de omgeving. 24x7 zorg is nodig.
    
    Later meer over de vele onderzoeken naar de behandelingen van Alzheimer, de verschillende benaderingen daarin en de vele gefaalde trials.
17. Lingus 1 december 2019 23:53

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 17 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2782

      Gegeven: 2655

    •    Aantal posts: 2.719

    Volgens www.nature.com/articles/s41392-019-00... figuur 1 zijn al ruim 2000 trials uitgevoerd of in uitvoering voor de indicatie Alzheimer.
    
    Speel een beetje met de filters op www.alzforum.org/therapeutics, en je ziet meer dan 100, gefaalde trials tegen Alzheimer. Nog eens meer dan 100 trials zijn onderweg. Volgens alzres.biomedcentral.com/articles/10....
    vertonen meer dan 99% van de trials geen verschil tussen kandidaat-medicijn en placebo. Dit is ontmoedigend voor biotech/pharma en voor investeerders. De patiënten, maar ook de wetenschap, hebben dringend successen nodig. De goedgekeurde medicijnen vertonen een bescheiden werking, net voldoende om de cognitieve achteruitgang wat af te remmen en de hinderlijkse symptomen wat te dempen. Het stoppen van cognietive achteruitgang is nog niet in zicht en cognitieve vooruitgang is misschien wel onmogelijk.
    
    Omdat de oorzaak (waarschijnlijker: oorzaken) van Alzheimer nog niet volledig bekend is (zijn), kunnen de onderzoeken naar behandelingen alleen varen op hypothesen, en dat resulteert in een flink aantal benaderingen. Dat past niet in 1 post, dat moet in etappes, ook al omdat het om heel veel info gaat. Daarom zal het ook bij lange na niet volledig kunnen zijn. Als belegger hoop ik echter de enkele kansrijke kandidaat-behandelingen te onderscheiden van de vele kansloze, het liefst in een vroeg stadium. Dat betekent veel lezen en proberen te begrijpen.
    
    Choline-esteraseremmers
    Choline-esteraseremmers behoren tot de weinige goedgekeurde Alzheimermedicijnen. In 1995 werd tacrine (Cognex) als eerste Alzheimer medicijn goedgekeurd. Het is echter in 2013 in de VS van de markt gehaald wegens de bijwerkingen. In 1996 werd donepezil goedgekeurd, in 1998 rivastigmine en twee jaar later galantamine. Ze remmen de afbraak van neurotransmitters acetylcholine of butyrylcholine. Ze zijn bescheiden effectief, ze remmen het verloop van Alzheimer een beetje. Ik zie nog drie fase 1 trials genoemd, waarvan twee al jaren niets meer gemeld hebben en een tijdelijk is stopgezet wegens toxicologische bevindingen. Kortom: verwacht verder niets meer van deze target.
    
    NDMAR-antagonist
    Het enige FDA-goegekeurde Alzheimermedicijn dat geen choline-esteraseremmer is, is memantine. het is een NDMAR-antagonist. Het remt Alzheimer ook een beetje en werkt ook dempend op gedragssymptomen van Alzheimer zoals hallucinaties, agitatie en agressie.
    
    Anti-amyloid
    Anti-amyloid medicijnkandidaten lijken voor de hand liggend maar gaf in tal van trials (de meeste met kleine moleculen of immuuntherapieën) geen duidelijke verbetering in het ziekteverloop. Onlangs behaalde aducanumab (Anti-amyloid mab, Biogen) weliswaar onverwacht het primaire eindpunt in een van de twee trials, maar heel erg overtuigend was het ook niet. In de tweede trial kregen door een protocolwijziging meer deelnemers de hoogste dosis, dat is waarschijnlijk de belangrijkste succesfactor. De uitkomsten worden onder academici nog volop bediscusieerd (onder meer: moeten eerdere gefaalde trials dan ook niet herzien worden?), de koerssprong van Biogen blijft ook uit en is nog niet terug is op het niveau van een jaar geleden.
    Maar toch, een anti-amyloid monoklonale antilichaam met een voorlopig succesje, terwijl juist die benadering een doodlopende weg leek. FDA-goedkeuring is er nog niet, de aanvraag zal begin 2020 de deur uitgaan, dus goedkeuring op z'n vroegst eind 2020. Ik zet mijn geld er niet op in. Pakweg 30 gefaalde amyloid trials zeggen mij meer dan eentje die eerst faalde en bij herziening toch niet faalde.
    
    Tau
    Een ander voor de hand liggende target is tau (tau tangles), wat later ontdekt dan amyloid, dus wat minder trials, maar ook daarin al 5 van de 17 genoemde onderzoeken gestopt. Het enige fase 3 onderzoek, TRx0237 van TauRx, is een tau aggregatieremmer. Het is gebaseerd op een oud malariamedicijn; methyleenblauw. Resultaten worden niet voor december 2020 verwacht. Het is overigens al de vierde fase 3 trial met TRx0237, de vorige drie faalden. Klinkt ook al erg moeizaam. Ik zal later duiken in de andere 11 trials.
    
    Cholesterol
    Cholesterolverlagers leken na een epidemiologisch onderzoek in 2011 positief uit te vallen in Alzheimer. De laatste tijd wordt echter het tegendeel gemeld; het zou juist het geheugen verslechteren. Doodlopend verhaal dus.
    
    Imflammation
    12 mislukte of stopgezette trials in de target imflammation volgens alzforum.org, maar nog wel 18 actief, waarvan drie fase 3 onderzoeken. AZ Therapies is onderweg met COGNITE, een trial met een combinatie van ibuprofen oraal en cromolys inhalatie. Deze aanpak zou microgliale immuuncellen stimuleren in hun beschermende rol en zo de neuro-ontsteking aan te vallen.
    Shanghai Green Valley kiest een andere aanpak; GV-971 (oligomannaat), een chemisch nagemaakte stof uit zeewier. Het is onlangs conditioneel toegelaten tot de Chinese markt, in Europa en de VS moeten de onderzoeken nog starten. GV-971 zou een gunstige uitwerking hebben op darmbacterieën, vermindert daarmee ontstekingsreacties in het brein, die vaak voorkomen in Alzheimer. Een succesje, al moet wel gezegd worden dat het effect bescheiden is. Zie ook www.alzheimer-nederland.nl/nieuws/mog...
    Het derde genoemde fase 3 onderzoek betreft pioglitazone. Dat is inmiddels stopgezet, zie www.biospace.com/article/unique-taked...
    Blijkbaar heeft alzforum.org haar boekhouding niet geheel op orde.
    
    Later meer over hypotheses, benaderingen en behandelingen.
18. holenbeer 2 december 2019 07:04

    auteur info

    • holenbeer

      Lid sinds: 13 okt 2010

      Laatste bezoek: 31 mei 2023

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2476

      Gegeven: 881

    •    Aantal posts: 7.122

    Top, Lingus!
19. Lingus 2 december 2019 08:43

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 17 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2782

      Gegeven: 2655

    •    Aantal posts: 2.719

    quote:

    holenbeer schreef op 14 november 2019 08:42:

    Zou GLPG in dit domein niet op overnamepad kunnen?
    

    Dank je holenbeer. Je bovenstaande vraag is nog niet beantwoord, vermoedelijk wordt het antwoord: "wie/wat moet je dan overnemen?". Als ik al lezende het antwoord weet vertel ik het je natuurlijk, maar dan heb ik een dag eerder al een flinke positie ingenomen :)
20. Lingus 7 december 2019 23:39

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 17 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2782

      Gegeven: 2655

    •    Aantal posts: 2.719

    De amyloid hypothese wordt meer en meer verlaten, hoewel Biogen's succesje misschien nog voor een opleving zorgt. Zwart-wit gezegd: als in diverse trials amyloid plaques verminderen, maar de ziekte niet verbetert, moet de conclusie zijn dat deze plaques een eigenschap zijn van de ziekte, maar niet de oorzaak. Met wat meer nuance: de plaques zijn giftig voor neuronen, brengen schade toe. Het verminderen van plaques zorgt niet voor schadeherstel in de neuronen.
    
    De tau-biologie die lijdt tot tau tangles is nog niet volledig bekend en begrepen. Binnen deze hypothese worden verschillende benaderingen gevolgd: tau assemblageremmers, tau kinaseremmers. OGlcNAcaseremmers, microtubulestabilisatoren en immunotherapie. Moeilijke materie, ik duik daar niet verder in, maar te verwachten valt dat de taubenaderingen ook de nodige uitdagingen en teleurstellingen staan te wachten. En misschien succes, maar daar zie ik nog geen aanleiding voor.
    
    Mitochondriale cascade
    In de tijdslijn tussen de amyloid hypothese, met 1991 als startpunt, en de tau tangle hypothese uit 2009, ligt de mitochondriale cascade hypothese uit 2004. Dat stelt dat de mitochondriale functie invloed heeft op de expressie en aanmaak van APP en daarmee de ophoping van amyloid beta. Mitochondriën zijn een type celonderdelen (organellen) die zorgt voor energie-omzetting in de cel. De batterijtjes, simpel gezegd.
    
    Dit is de bekendste functie, maar mitochondriën doen meer. Ze spelen een belangrijke rol in
    apoptose: geprogrammeerde celdood
    calcium-signalering (inclusief calcium-geïnduceerde apoptose)
    calciumopslag
    regulatie van cellulaire proliferatie
    regulatie van het cellulaire metabolisme
    bepaalde heemsynthese reacties
    steroïden-synthese
    epigenetische modificaties
    
    Het beschrijven van de mitochondriale casscade is een harde noot om te kraken. Ik vond een artikel op een wat populair-wetenschappelijke site waarin de schrijfster geslaagd is deze moeilijke materie in leesbare taal in te leiden: massivesci.com/articles/mitochondria-...
    
    De hypothese stelt dat Alzheimer begint met de mitochondria. Slecht functionerende mitochondria gaan vooraf aan amyloid-ophoping, althans in muisproeven. Slecht functionerende mitochondria worden normaliter opgeruimd door een proces dat mitofagie heet. Bij oudere mensen werkt die mitofagie minder goed. Uit proeven in wormen en muizen blijkt dat het activeren van mitofagie zorgt voor stimulatie van microgliacellen die amyloid-ophopingen beter opruimen.
    
    De mitochondriale functie die volgens de hypothese een belangrijke rol speel in Alzheimer, wordt bepaald door erfelijke aanleg, leeftijd, omgevingsfactoren en de snelheid waarmee mitochondriën veranderen.
    
    In figuur 3 in het eerder aangehaalde artikel www.nature.com/articles/s41392-019-00... worden alle componenten en reacties opgesomd die bij de mitochondriale cascadehypothese en bijbehorende hypothesen horen. Dat is zó complex dat ik het als volgt wil samenvatten; als in de werking van een kandidaat-medicijn één van de componenten in figuur 3 of de tekst daaronder wordt geremd of gestimuleerd, is de kans groot dat het te maken heeft met één van deze hypothesen.
    
    Ik was van plan nog wat meer hypothesen te behandelen, maar voorlopig laat ik het hierbij. Het aantal hypothesen is bijna eindeloos. Levensstijl, antioxydanten, infecties van bacteriën, virussen of schimmels, vaatwandaantasting, beschadigde bloed-brein-barrières, receptoren, ionen, calciumhomeostase, het lymfatische systeem, enzovoorts, enzovoorts, het kan allemaal meespelen in het verbeteren van Alzheimer en elke hypothese heeft iets in zich dat aannemelijk is of lijkt. Zolang de oorzaak van Alzheimer nog niet duidelijk is, blijven allerlei benaderingen voorbij komen.
    
    Misschien heeft Alzheimer wel meerdere oorzaken, dat vraagt om een gecombineerde en gebalanceerde aanpak.
    
    Als belegger kan je profiteren van voorbijkomende hypes. Anavex werd genoemd door FatCool, ik heb er nu een kleine positie in genomen. Het heeft blarcamesine in fase 2/3, een sigma-1 receptor antagonist. DZR noemde Cortexyme, die een parodontitishypothese volgt. Ik hoop daar ook een positie in te nemen, de koers moet wel wat zakken. Verder staan Biohaven, Cassava en Resverlogix op de radar. Ik besef me wel dat over drie of zes maanden weer andere bedrijven of benaderingen kunnen hypen. Ik hou het dan ook bij kleine posities.
    
    De GPR3-remmer van Galápagos, tenslotte, kan net als de talloze andere benaderingen slagen (0,5% kans) of falen (99,5% kans). Slagen zou natuurlijk fantastisch zijn, falen zal bijna een non-issue zijn. Dan maar een blockbuster minder, Galápagos heeft er zat. Althans, dat is hoe ik de toekomst van Galápagos zie.