Galapagos BE0003818359

Galapagos 2018. De inhoudelijke discussie.

1. Rekyus 1 februari 2018 09:39

   auteur info

   • Rekyus

     Lid sinds: 20 jun 2013

     Laatste bezoek: 09 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2890

     Gegeven: 99

   •    Aantal posts: 536

   @pe26 en @nielsjeb
   
   - Deze fase 1 trial is uitsluitend gericht op een studie van de farmacokinetiek van filgotinib en zijn actieve metaboliet, er wordt niet gekeken naar klinische werkzaamheid of naar dosisoptimalisatie voor deze patiënten met leverfunctiestoornissen. In het kader van dit onderzoek zijn zij echter ‘quasi-gezonde’ vrijwilligers. Zij lijden niet aan reumatoïde artritis, maar aan een leverafwijking. Hun verminderde metabole capaciteit is het criterium voor clustering in 3 groepen: licht verlaagd, matig verlaagd en sterk verlaagd c.q. afwezig. Daarnaast is er een controle groep met een normale leverfunctie. Op individueel niveau wordt er gematched.
   - De patiëntengroepen met leverfunctiestoornissen zijn – ingeval van RA als co-morbiditeit optreedt - nimmer expliciet uitgesloten van de trials met filgotinib. De veiligheidsstudie op zich kan er dus niet opgericht zijn om deze categorie patiënten alsnog te includeren. Zou dat overigens wel het geval zijn, dan zijn er nog meer groepen die daarvoor in aanmerking zouden moeten komen zoals de categorie RA-patiënten met nierfalen. Die vertonen ook een afwijkende distributie en uitscheiding van het originele molecuul en zijn metaboliet.
   - Een speciaal PK-onderzoek bij patiënten met leverfunctiestoornissen kan zeker gericht zijn op het vinden van een optimale dosis. Maar dat is eigenlijk alleen aan de orde als de therapeutische breedte van het te onderzoeken molecuul erg gering is. Een andere overweging kan zijn een hoge plasmaconcentratie van de actieve metaboliet. Bij filgotinib is daar geen sprake van.
   - Alsnog een fase 1 onderzoek uitvoeren terwijl de verschillende fase 3 onderzoeken al vergevorderd zijn, is opvallend. Is het gebeurd op suggestie van de FDA, is Gilead zelf tot het inzicht gekomen dat het verstandig is extra gegevens over de metaboliet te verzamelen?
   - Zeker is dat het nieuwe fase 1 onderzoek additionele informatie oplevert omtrent het farmacokinetisch profiel van de metaboliet. Zoals gezegd, zullen patiënten met de meest ernstige leverstoornis filgotinib wellicht in het geheel niet metaboliseren. Daardoor ontstaat een goede, extra vergelijkingsbasis.
   - Door een eenmalige dosis filgotinib (100 mg) te geven aan cohorten met milde, gematigde of ernstige leverstoornis zijn de plasmaconcentraties van beide moleculen of alleen filgotinib in de tijd te volgen tot aan het moment van volledige excretie (uiterlijk 120 uur na toediening).
   
   Maar waarom wordt deze veiligheids/PK-studie nu gedaan? Ik kan er alleen maar na gissen. Mogelijk wordt het alleen maar gedaan om de registratiedossiers voor RA/CD/UC fraai te completeren. Dat hoop ik althans.
   
   Mocht mijn analyse niet kloppen, dan hoor ik dat graag.
   
2. k61 1 februari 2018 11:23

   auteur info

   • k61

     Lid sinds: 22 sep 2000

     Laatste bezoek: 22 jul 2022

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 211

     Gegeven: 409

   •    Aantal posts: 775

   
   Lisa Colcutt
   ? @colcuttshopper
   12 u12 uur geleden
   
   My first 2 weekly review tomorrow of my clinical trial drug Filgotinib.
   Probably too early to know if it’s working but still hoping it will be my miracle drug! #filgotinib #Crohns #drug trial
   0 antwoorden 0 retweets 4 vind-ik-leuks
   
3. HansGarrincha 1 februari 2018 11:24

   auteur info

   • HansGarrincha

     Lid sinds: 22 mrt 2004

     Laatste bezoek: 04 aug 2023

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 715

     Gegeven: 138

   •    Aantal posts: 1.398

   Het is voor mij voor het eerst dat ik lees over onderzoek naar het effect van een actieve metaboliet. Ik ben geen expert en heb wellicht dit over het hoofd gezien/gemist in eerdere publicaties. Toch bekruipt me enige zorg waarom een dergelijke aanvullende fase 1 studie nodig is. Ik lees bij Reykus ook enige zorg. Inderdaad is het te hopen dat hier geen bredere twijfel bij de FDA aan ten grondslag liggen en het "slechts" om verbreding van kennis uitbouwen gaat.
4. [verwijderd] 1 februari 2018 12:44

   auteur info

   • [verwijderd]

     Lid sinds: 01 jan 0001

     Laatste bezoek: 01 jan 0001

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 0

     Gegeven: 0

   •    Aantal posts: 0

   Dank Rekyus, dit moet ik even op me laten invwerken jou analyse :).
   
   1 opmerking van mijn zijde betreft de quote: "Zij lijden niet aan reumatoïde artritis".
   
   Feitelijk lijden deze gezochte patiënten toch wel aan RA/Crohn/UC. Zie Study description.
   
   Condition or disease
   Rheumatoid Arthritis
   Ulcerative Colitis
   Crohn's Disease
   
   Wellicht wil Zuiderbuur nog eenmaal de link verschaffen voor protocol deelname aan een FINCH studie danwel aan de SELECTION1 of aan de DIVERSITY1 studie.
5. Rekyus 1 februari 2018 12:47

   auteur info

   • Rekyus

     Lid sinds: 20 jun 2013

     Laatste bezoek: 09 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2890

     Gegeven: 99

   •    Aantal posts: 536

   Nee, dat is niet meer dan het kader waarin het onderzoek plaats vindt.
   Lees maar verder, nergens is sprake van het ziektebeeld RA.
6. Pokerface 1 februari 2018 13:19

   auteur info

   • Pokerface

     Lid sinds: 27 mrt 2001

     Laatste bezoek: 19 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 979

     Gegeven: 1202

   •    Aantal posts: 3.890

   Misschien deze vragen even aan Galapagos stellen, dan weten we het zeker.
7. [verwijderd] 1 februari 2018 13:23

   auteur info

   • [verwijderd]

     Lid sinds: 01 jan 0001

     Laatste bezoek: 01 jan 0001

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 0

     Gegeven: 0

   •    Aantal posts: 0

   Duidelijk Rekyus.
   
   Tot slot de quote: "Een speciaal PK-onderzoek bij patiënten met leverfunctiestoornissen kan zeker gericht zijn op het vinden van een optimale dosis. Maar dat is eigenlijk alleen aan de orde als de therapeutische breedte van het te onderzoeken molecuul erg gering is".
   
   Vraag therapeutische breedte: is hier wellicht sprake van wegens kleine werkzaamheids- en verdraagzaamheidsverschillen 100mg en 200 mg dosis.
   Dat voor nu binnen de PK studie patiënten met leverfunctiestoornissen is gekozen om dit met lagere 100 mg dosis te onderzoeken.
   
   Verder navraag kunnen we doen per 8/2.
8. Jan66 1 februari 2018 13:36

   auteur info

   • Jan66

     Lid sinds: 18 feb 2017

     Laatste bezoek: 19 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 367

     Gegeven: 44

   •    Aantal posts: 2.357

   quote:

   HansGarrincha schreef op 1 februari 2018 11:24:

   Het is voor mij voor het eerst dat ik lees over onderzoek naar het effect van een actieve metaboliet. Ik ben geen expert en heb wellicht dit over het hoofd gezien/gemist in eerdere publicaties. Toch bekruipt me enige zorg waarom een dergelijke aanvullende fase 1 studie nodig is. Ik lees bij Reykus ook enige zorg. Inderdaad is het te hopen dat hier geen bredere twijfel bij de FDA aan ten grondslag liggen en het "slechts" om verbreding van kennis uitbouwen gaat.
   

   Een simpele reden zou kunnen zijn is, zoals het nu lijkt Filgo breed ingezet kan worden en op vele verschillende ontstekingsziekten werkzaam is , om maar niet aldoor in herhalingen te moeten vallen en steeds de zelfde onderzoeken te moeten doen heeft men blijkbaar besloten (al dan niet op aandringen van de FDA) om 1 complete allesomvattend onderzoek hier na te gaan doen
   
   We weten inmiddels van de Darwin studie die al vele jaren loopt en waar bijna 1000 patienten aan meedoen dat er tot nu toe geen (grote)problemen zijn geconstateerd en dat elke dag er wel nieuwe data beschikbaar komen Wanneer er wel ernstige complicaties waren opgetreden was de studie allang stopgezet
   
9. Rekyus 1 februari 2018 13:56

   auteur info

   • Rekyus

     Lid sinds: 20 jun 2013

     Laatste bezoek: 09 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2890

     Gegeven: 99

   •    Aantal posts: 536

   Zo'n onderzoek is al lang gedaan. Zie www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25681059
   
10. [verwijderd] 1 februari 2018 18:58

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    quote:

    pe26 schreef op 1 februari 2018 12:44:

    Wellicht wil Zuiderbuur nog eenmaal de link verschaffen voor protocol deelname aan een FINCH studie danwel aan de SELECTION1 of aan de DIVERSITY1 studie.
    

    SELECTION1 - www.loudouncslcenter.com/wp-content/u...
    
    DIVERSITY1 - www.loudouncslcenter.com/wp-content/u...
11. [verwijderd] 1 februari 2018 20:03

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    quote:

    Rekyus schreef op 1 februari 2018 09:39:

    Door een eenmalige dosis filgotinib (100 mg) te geven aan cohorten met milde, gematigde of ernstige leverstoornis zijn de plasmaconcentraties van beide moleculen of alleen filgotinib in de tijd te volgen tot aan het moment van volledige excretie (uiterlijk 120 uur na toediening).
    
    Maar waarom wordt deze veiligheids/PK-studie nu gedaan? Ik kan er alleen maar na gissen. Mogelijk wordt het alleen maar gedaan om de registratiedossiers voor RA/CD/UC fraai te completeren. Dat hoop ik althans.
    

    Het doel van de studie lijkt me gewoon om na te gaan of bij patiënten met een gebrekkige leverwerking de dosis al dan niet dient te worden aangepast.
    
    Met baricitinib werd een vergelijkbare studie uitgevoerd ( clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT018703... / deze studie bevat resultaten). Op het label in Europa - www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document... - werd dit dan:
    
    "No dose adjustment is required in patients with mild or moderate hepatic impairment. Olumiant is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment." en "There was no clinically relevant effect on the PK of baricitinib in patients with mild or moderate hepatic impairment. The use of baricitinib has not been studied in patients with severe hepatic impairment."
    
    clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT009698... was dan weer een vergelijkbare studie met tofacitinib. Pfizer publiceerde de resultaten in onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/c...
    
    "Compared to healthy volunteers, tofacitinib area under the plasma concentration–time profile from time 0 to infinity (AUCinf) and maximum observed concentration (Cmax) in subjects with mild hepatic impairment were not altered. In subjects with moderate hepatic impairment, the geometric mean AUCinf and Cmax of tofacitinib were increased (90% confidence intervals of percentage increase) by approximately 65% (25%, 117%) and 49% (12%, 97%), respectively."
    
    Als gevolg van deze resultaten wordt de dosis tofacitinib bij patiënten met "moderate hepatic impairment" gehalveerd.
    
    Vertaald in het FDA-label:
    
    "No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment. XELJANZ dose should be reduced to 5 mg once daily in patients with moderate hepatic impairment. The safety and efficacy of XELJANZ have not been studied in patients with severe hepatic impairment ..."
    
12. NielsjeB 1 februari 2018 21:44

    auteur info

    • NielsjeB

      Lid sinds: 29 aug 2014

      Laatste bezoek: 19 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3178

      Gegeven: 10784

    •    Aantal posts: 4.497

    En weer een (combo) failure in IPF.
    
    $ROG.VX $RHHBY #IPF #pulmonaryfibrosis Esbriet+Lebrikizumab (RG3637) combo fails (though numerical improvement in mortality) Sales nearly 1B (US), 869 CHF
    
    twitter.com/MauriceOnTW/status/959011...
    clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01872689
    www.roche.com/dam/jcr:8c13fdde-ea51-4... (pagina 139)
13. pardon 1 februari 2018 22:32

    auteur info

    • pardon

      Lid sinds: 19 jan 2004

      Laatste bezoek: 12 sep 2022

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 1387

      Gegeven: 2812

    •    Aantal posts: 16.824

    Ik dacht dat als de medicijnen in de vorm van een injectie toegediend worden, dat bijna altijd opgenomen word door de lever oftewel de lever passeert.
    Bij de toediening door een pil word de lever ontweken,of heb ik dat mis?
14. Föhn 1 februari 2018 22:35

    auteur info

    • Föhn

      Lid sinds: 06 nov 2017

      Laatste bezoek: 19 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 718

      Gegeven: 288

    •    Aantal posts: 2.422

    Andersom
15. [verwijderd] 1 februari 2018 23:26

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    Zeer duidelijk Zuiderbuur.
    Super input van allen.
    
    Goed teken dat Gilead als deskundige op gebied van 'leverziektes' Filgotinib ook in de severe groep doet onderzoeken, wat bij Baricitinib en Tofacitinib niet het geval is geweest.
    
    Sterke veiligheidsprofiel van Filgotinib versus de andere JAK's komt meer en meer naar de voorgrond.
    Dit kan Gilead maximaal gaan benutten. Zeker ook bij chronische darmontstekingsziekten als ziekte van Crohn's en Colitis Ulcerosa, waar mate van infecties hoog is en bloedarmoede vaak optreed.
16. Rekyus 2 februari 2018 07:43

    auteur info

    • Rekyus

      Lid sinds: 20 jun 2013

      Laatste bezoek: 09 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2890

      Gegeven: 99

    •    Aantal posts: 536

    @ Zuiderbuur
    
    Dank voor het uitzoeken. Ik ben geheel gerustgesteld.
17. Equity 2 februari 2018 18:40

    auteur info

    • Equity

      Lid sinds: 19 mrt 2015

      Laatste bezoek: 10 jul 2022

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 14

      Gegeven: 1

    •    Aantal posts: 102

    quote:

    pardon schreef op 1 februari 2018 22:32:

    Ik dacht dat als de medicijnen in de vorm van een injectie toegediend worden, dat bijna altijd opgenomen word door de lever oftewel de lever passeert.
    Bij de toediening door een pil word de lever ontweken,of heb ik dat mis?
    

    U heeft dat mis. De "andersom" van degene onder u is correcter, maar ook niet correct.
    
    Elke medicatie passeert de lever, net zo vaak en lang totdat het volledig is afgebroken of althans uit de bloedbaan is. Het enige voordeel van injectie t.o.v. toediening per os op het vlak van de lever is dat de medicatie er langer over doet om voor het eerst door de lever te lopen, en er dus met een lagere dosis eenzelfde theoretisch effect behaald kan worden, waardoor de lever wordt "ontzien". Hij hoeft immers maar een kleinere dosis af te breken van het medicament in kwestie.
    Dit fenomeen komt doordat de maag een directe verbinding heeft met de lever (via de vena porta), en je vanuit perifere toediening deze eerste passage vertraagd.
18. HansGarrincha 7 februari 2018 13:52

    auteur info

    • HansGarrincha

      Lid sinds: 22 mrt 2004

      Laatste bezoek: 04 aug 2023

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 715

      Gegeven: 138

    •    Aantal posts: 1.398

    endpts.com/jj-antes-up-on-a-1b-gamble...
    Even as Gilead $GILD and AbbVie $ABBV jockey for the lead in a compelling late-stage race to develop systemic JAK1 inhibitors for inflammatory bowel disease and other ailments, J&J has moved upstream, committing to spend up to a billion dollars to see if Theravance $TBPH has found a targeted, next-gen approach that can ultimately transform treatment in the IBD field.
19. [verwijderd] 7 februari 2018 19:03

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    quote:

    HansGarrincha schreef op 7 februari 2018 13:52:

    endpts.com/jj-antes-up-on-a-1b-gamble...
    Even as Gilead $GILD and AbbVie $ABBV jockey for the lead in a compelling late-stage race to develop systemic JAK1 inhibitors for inflammatory bowel disease and other ailments, J&J has moved upstream, committing to spend up to a billion dollars to see if Theravance $TBPH has found a targeted, next-gen approach that can ultimately transform treatment in the IBD field.
    

    investor.theravance.com/news-releases...
    
    "In 2018, Theravance Biopharma plans to initiate a large, Phase 2b/3 adaptive design induction and maintenance study in ulcerative colitis with TD-1473. The company is also now planning to initiate a Phase 2 study in Crohn's disease in 2018."
    
    Kan een ernstige concurrent worden voor filgotinib in UC/CD.
20. Advocaat van de Duivel 8 februari 2018 12:32

    auteur info

    • Advocaat van de Duivel

      Lid sinds: 10 mrt 2006

      Laatste bezoek: 19 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 520

      Gegeven: 1264

    •    Aantal posts: 1.191

    quote:

    Zuiderbuur schreef op 7 februari 2018 19:03:

    [...]
    investor.theravance.com/news-releases...
    
    "In 2018, Theravance Biopharma plans to initiate a large, Phase 2b/3 adaptive design induction and maintenance study in ulcerative colitis with TD-1473. The company is also now planning to initiate a Phase 2 study in Crohn's disease in 2018."
    
    Kan een ernstige concurrent worden voor filgotinib in UC/CD.
    

    Dat kan inderdaad een concurrent worden maar dat zal in hetzelfde perspectief moeten worden geplaatst als de casus dat GLPG een concurrent is van Vertex.
    Theravance ligt qua tijdspad een stukje achter dus zal uiteindelijk ook in dat geval sprake moeten zijn van (significant) betere scores dan GLPG haalt op deze terreinen. Zo niet dan moet Theravance in de achtervolging...