Galapagos BE0003818359

Inhoudelijk Toledo Draadje

1. holenbeer 8 juni 2019 13:52

   auteur info

   • holenbeer

     Lid sinds: 13 okt 2010

     Laatste bezoek: 31 mei 2023

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2476

     Gegeven: 881

   •    Aantal posts: 7.122

   Fantastisch. We hebben goud in handen. AB's mannen!
2. galaking 8 juni 2019 13:53

   auteur info

   • galaking

     Lid sinds: 30 sep 2018

     Laatste bezoek: 13 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 131

     Gegeven: 607

   •    Aantal posts: 283

   AB voor degenen die hier aandacht besteed hebben aan het nieuwe patent van Galapagos
3. Lingus 8 juni 2019 13:58

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 17 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2782

     Gegeven: 2655

   •    Aantal posts: 2.719

   Alle 337 pagina's van het patent doorkijkende krijg ik voor de wetenschappers toch wel een bewondering die grenst aan hondsdolheid :) Wat een werk! Verplichte kost voor iedereen die mekkert kritisch is over de hoge kosten van medicijnen.
4. holenbeer 8 juni 2019 14:06

   auteur info

   • holenbeer

     Lid sinds: 13 okt 2010

     Laatste bezoek: 31 mei 2023

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2476

     Gegeven: 881

   •    Aantal posts: 7.122

   Ik vraag me alleen af: GLPG wil graag de targets van het Toledo-programma voorlopig geheim houden. Nu lijken enkele 'eenvoudige' forumbezoekers daarvan een heleboel te ontdekken. Zelfs de naam van het programma lijkt een variatie op de term tolerogenetisch.
   Zou het echt zo voor de hand liggen? Het is een knap staaltje uitzoekwerk wat hier gebeurt, maar ik neem aan dat de concurrenten hele teams hebben die dit soort uitzoekwerk doen.
   Of zou er nog een laag achter de SIK-kinases liggen waarbinnen legio targets mogelijk zijn? Wordt ik op het verkeerde been gezet door de 3 JAK's en is het potentiële veld aan targets hier veel groter?
5. Lingus 8 juni 2019 14:18

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 17 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2782

     Gegeven: 2655

   •    Aantal posts: 2.719

   Het patent is eergisteren gepubliceerd en nadrukkelijk openbaar. Lekkage vlak voor de presentaties is misschien wel ingecalculeerd en wenselijk. Breaking news. Maar nu speculeer ik erg losjes...
6. holenbeer 8 juni 2019 15:12

   auteur info

   • holenbeer

     Lid sinds: 13 okt 2010

     Laatste bezoek: 31 mei 2023

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2476

     Gegeven: 881

   •    Aantal posts: 7.122

   quote:

   Lingus schreef op 8 juni 2019 14:18:

   Het patent is eergisteren gepubliceerd en nadrukkelijk openbaar. Lekkage vlak voor de presentaties is misschien wel ingecalculeerd en wenselijk. Breaking news. Maar nu speculeer ik erg losjes...
   

   Speculeren hoor je ook losjes te doen :-)
7. Geneve 8 juni 2019 15:20

   auteur info

   • Geneve

     Lid sinds: 16 okt 2014

     Laatste bezoek: 20 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 886

     Gegeven: 38

   •    Aantal posts: 1.349

   quote:

   holenbeer schreef op 8 juni 2019 14:06:

   Ik vraag me alleen af: GLPG wil graag de targets van het Toledo-programma voorlopig geheim houden. Nu lijken enkele 'eenvoudige' forumbezoekers daarvan een heleboel te ontdekken. Zelfs de naam van het programma lijkt een variatie op de term tolerogenetisch.
   Zou het echt zo voor de hand liggen? Het is een knap staaltje uitzoekwerk wat hier gebeurt, maar ik neem aan dat de concurrenten hele teams hebben die dit soort uitzoekwerk doen.
   Of zou er nog een laag achter de SIK-kinases liggen waarbinnen legio targets mogelijk zijn? Wordt ik op het verkeerde been gezet door de 3 JAK's en is het potentiële veld aan targets hier veel groter?
   

   Waarom niet gewoon een mail naar Galapagos IR en vragen om bevestiging
8. Lingus 8 juni 2019 15:27

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 17 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2782

     Gegeven: 2655

   •    Aantal posts: 2.719

   quote:

   Geneve schreef op 8 juni 2019 15:20:

   [...]
   
   Waarom niet gewoon een mail naar Galapagos IR en vragen om bevestiging
   

   Ga ik zo doen, even de koffie opdrinken.
9. Lingus 8 juni 2019 15:42

   auteur info

   • Lingus

     Lid sinds: 29 jul 2001

     Laatste bezoek: 17 apr 2024

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2782

     Gegeven: 2655

   •    Aantal posts: 2.719

   Mailtje onderweg, hoop dat iemand het oppakt.
10. nmgn 8 juni 2019 16:47

    auteur info

    • nmgn

      Lid sinds: 19 dec 2003

      Laatste bezoek: 14 dec 2022

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 296

      Gegeven: 128

    •    Aantal posts: 1.047

    Ook maar even op dit draadje. Fase 1 voor het eerste molecuul is al even onderweg en resultaten worden h2 2019 verwacht. Ik hoop eigenlijk op q3. Als deze molecuul velig is dan is waarschijnlijk de hele familie veilig. Dit zei onno er over:
    
    Vertaling in vitro modellen naar in human anders voor CF dan
    Toledo?
    Die vraag komt natuurlijk omdat wij in CF mooie data hebben
    laten zien in preklinische modellen en die zich niet volledig
    vertaalde naar patiëntendata. Nou, we hebben nu
    dierenmodellen in inflamation die meer gevalideerd zijn en
    waarvan we verwachten dat die data wel degelijk zich zullen
    vertalen in effectiviteit in mensen. Bij CF was daar veel minder
    over bekend en zijn we inderdaad teleurgesteld geweest over hoe
    onze moleculen uiteindelijk in patiënten werkten, maar we
    hebben wat dat betreft niet zo veel twijfel dat Toledo zal werken
    in patiënten - momenteel zelfs weinig twijfel - maar je hebt
    natuurlijk heel het safety verhaal, we moeten met Toledo nog
    laten zien dat dit veilig in de mens gebruikt kan worden. Er was
    een vraag als je kijkt naar de vrijwilligers die worden gerekruteerd
    voor de fase 1 studie en die worden gewezen op potentiële
    gevaren - dat is trouwens altijd zo bij fase 1 studies - omdat we
    nog niets weten van zo’n medicijn. Ja, er kunnen natuurlijk
    effecten zijn in de mens die verdere ontwikkeling van het
    medicijn voorkomen, dat is niet anders dan in de andere en daar
    bovenop - en dat hebben we ook al eerder gesteld - is het eerste
    molecule niet een heel selectieve. Toledo bestaat uit een aantal
    verschillende targets en de eerste is niet heel selectief, en dat
    betekent dat je meer bijwerkingen bij die kan verwachten dan bij
    meer selectieve Toledo-moleculen die we in de vroege
    ontwikkeling hebben zitten. Dus als het met dit molecule goed
    gaat, dan zijn we er ook van overtuigd dat ook de andere
    moleculen zeker goed ontwikkeld gaan kunnen worden. Maar we
    zien nu al - waar we eerst nog dachten, een half jaar geleden, we
    gaan dit éénmaal als een tryout gebruiken om in de mens te
    kijken hoe dit werkt en hoe het wordt afgebroken etc - maar we
    hebben nu al plannen om na fase 1 dit wel degelijk in fase 2 te
    brengen in darmziektes. Wat dat betreft is het altijd moeilijk om
    te vroeg te zeggen of iets al dan niet doorgaat - je kan ook niet
    zeker zeggen dat het doorgaat - maar de planning nu is om wel
    degelijk zo snel mogelijk - ook met het eerste molecule - een fase
    2 studie te starten.
11. pardon 8 juni 2019 17:02

    auteur info

    • pardon

      Lid sinds: 19 jan 2004

      Laatste bezoek: 12 sep 2022

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 1387

      Gegeven: 2812

    •    Aantal posts: 16.824

    quote:

    holenbeer schreef op 8 juni 2019 13:52:

    Fantastisch. We hebben goud in handen. AB's mannen!
    

    We hadden toch al goud,dan moet dit platina worden.
12. Lingus 8 juni 2019 17:25

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 17 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2782

      Gegeven: 2655

    •    Aantal posts: 2.719

    Nog geen antwoord op mijn mail met deze vraag:
    
    De kernvraag is: slaat het patent op het Toledoprogramma? Gezien de inhoud van het patent neem ik dat aan met een aan zekerheid grenzende waarschijnlijkheid, maar op aannames varen is onverstandig; ik zie het graag bevestigd door Galapagos.
    
    Ik ga nu naar een buurtborrel, ik check voorlopig forum noch mail, tot later.
13. Lingus 8 juni 2019 23:10

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 17 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2782

      Gegeven: 2655

    •    Aantal posts: 2.719

    Nog geen antwoord van Galapagos maar wel een gezellige buurtborrel gehad.
    Het patent bekeken, met name de chemische beschrijvingen. Wat ik er van maak, is dat het patent een serie moleculen beschrijft met min of meer dezelfde skeletopbouw en een enorm aantal verschillende groepen die op verschillende plaatsen aangebonden zijn. Een grote groep moleculen die op elkaar lijken, familie van elkaar zijn. Verder durf ik niet te gaan met beschrijven, de kans is te groot dat ik de biochemische plank mis sla.
14. maxen 9 juni 2019 01:17

    auteur info

    • maxen

      Lid sinds: 17 sep 2003

      Laatste bezoek: 13 sep 2022

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3604

      Gegeven: 1214

    •    Aantal posts: 2.488

    Supergoed gevonden en geinterpreteerd allemaal!
    
    Het patent beschrijft exact dezelfde werking als ons eerder voorgeschoteld bij de Toledo presentatie: Remmen van ontstekingsbevorderaars gecombineerd met stimuleren van ontstekingsremmers. Dit door het inzetten van het eigen immuunssysteem.
    Dat, tezamen met de term Tolerogenic maakt het ook voor mij wel duidelijk: dit is Toledo!
15. maxen 9 juni 2019 01:28

    auteur info

    • maxen

      Lid sinds: 17 sep 2003

      Laatste bezoek: 13 sep 2022

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3604

      Gegeven: 1214

    •    Aantal posts: 2.488

    Aanvulling op de eerste posts van dit draadje met Toledo uitleg, nu met input uit de patentaanvraag van Galapagos, die zeer waarschijnlijk Toledo betreft:
    (Het handigst is wellicht om ter voorbereiding eerst even die drie posts terug te lezen)
    Hopelijk past het in een post, anders worden het er twee.
    Disclaimer: Hoewel ik denk dat ik de strekking van het volgende wel ongeveer snap, zou ik best sommige dingen fout geinterpreteerd kunnen hebben.
    
    Het immuunsysteem kent een ‘aan’ en een ‘uit’ stand. In de aan-stand ontstaat er een ontsteking als reactie op de insult (bv virus, bacterie), waarbij ziektekiemen worden aangevallen. Bij een uitstand verdwijnt de ontsteking, en worden de restjes van het gevecht opgeruimd. De cellen van het immuunsysteem communiceren onderling met cytokines. Sommige van de cytokines (bv. TNF alfa) zijn ontstekingsbevorderend (systeem gaat in de aan-stand), andere, zoals IL-10 zijn ontstekingsremmend (systeem gaat uit). Dan ontstaat er een tolerogenic toestand.
    
    Bij auto-immuunziektes zoals, RA, UC, Crohn's Disease, en de andere ziektes die we kennen van filgotinib, is er iets mis met het evenwicht, en blijft het immuunsysteem continu in de aan-stand staan. Er worden continu ontstekingsstimulerende cytokines rondgestuurd, met continue ontsteking tot gevolg.
    
    Geneesmiddelen voor auto-immuunziektes zijn erop gericht om de communicatieketen tussen de cellen aan te pakken. Humira is een antilichaam die de cytokine TNF alfa blokkeert. JAK inhibitors blokkeren de JAK moleculen in de communicatielijnen binnenin de immuuncellen.
    
    Toledo maakt gebruik van een nieuw mechanisme. Namelijk het blokkeren van SIK moleculen. SIK staat voor Salt-Inducible Kinase. Die SIK moleculen vervullen verschillende taken in verschillende cellen. Hier is van belang dat ze immuuncellen zoals macrophages en dendritische cellen kunnen aansturen.
    
    Een van de rollen die bekend is bij de SIKs is dat ze CRTC eiwitten be-invloeden. En CRTC kan weer o.a. de functie van macrophages bepalen. Macrophages zijn namelijk bekend in 2 vormen: M1 en M2. De eerste, M1, is ontstekingsstimulerend, en kan ziektekiemen ‘opeten’ (fagocytose), EN het kan ontstekingsstimulerende cytokines maken. Bij de tweede stand, M2, werken de macrophages juist ontstekingsremmend (en zullen dus ontstekingsremmende cytokines aanmaken) en houden ze zich bezig met het repareren van beschadigde weefsels.
    Het bepalen of macrophages van het type M1 (ontstekingsstimulerend) of M2 (ontstekingsremmend) worden kan dus indirect (via CRTC eiwitten) worden be-invloed door de SIK eiwitten. De TOLEDO eiwitten zijn SIK inhibitors, die de SIK eiwitten blokkeren, zodat de CRTC eiwitten de macrophages bijstellen. In dit geval dus door meer type M2 en minder type M1 marcophages te laten maken. En daardoor worden er dus meer ontstekingsremmende cytokines (IL-10) aangemaakt, en minder ontstekingsstimulerende (zoals TNF-alfa). Dus heeft deze tussenkomst door de SIK inhibitors een dubbel effect op de onstekingen. En nu meer door het preventief bijsturen (Toledo) i.p.v. achteraf corrigeren (Humira, JAK inhibitors) van het immunsysteem.
    
    Naast marcophages wordt een ander onderdeel van het immuunsysteem gevormd door dendritische cellen. Die zijn onder andere aanwezig in de darmen, en kunnen ook veel ontstekingsbevorderende cytokines produceren. Ze kunnen bij IBD daarom dus ook een probleem zijn, door door cytokines 'zonder reden' te blijven produceren die tot continue ontsteking leiden. Ook bij deze cellen werken de SIK inhibitors van Toledo blijkens de door GLPG gepresenteerde data supergoed, met dezelfde combi van het afremmen van ontstekingsbevorderaars en het stimuleren van ontstekingsremmers.
    
    Net als bij de JAKs (JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2), zijn er bij de SIKs meerdere typen: SIK1, SIK2 en SIK3. En dus zullen , net als bij de JAKs, de verschillende ontworpen inhibitors ,een verschillend effect hebben op de verschillende types, met dus verschillende mates van effectiviteit en bijwerkingen. Het blijft nog een hele klus om uit de talloze mogelijkheden de beste moleculen te selecteren voor klinische testen. Los van patentbescherming, heeft Galapagos hier nu al een grote voorsprong op de concurrentie opgebouwd. We gaan het zien!
    
    Bij deze uitleg heb ik (uiteraard) gebruik gemaakt van de patentaanvraag van Galapagos (voor Link zie post van Lingus 8 juni 10:57), en ook van de Wikipedia pagina’s over Macrophage polarization:
    en.wikipedia.org/wiki/Macrophage_pola...
    
    Overigens over het door de Lama aangehaalde PNAS artikel:
    Gaat specifiek over het vinden van SIK inhibitors voor in dendritische cellen bij IBD, ook de speerpunt van Toledo...
    www.pnas.org/content/111/34/12468
    
    Het idee is dus blijkbaar niet van Galapagos zelf. De uitwerking om goede, precies passende, inhibitors te maken (minstens zo moeilijk) en te testen, om tot een echt werkend medicijn te komen, natuurlijk wel. Dat is minstens zo belangrijk.
    
16. HaBe 9 juni 2019 08:40

    auteur info

    • HaBe

      Lid sinds: 08 jun 2017

      Laatste bezoek: 20 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 1316

      Gegeven: 1890

    •    Aantal posts: 2.090

    Dank je Maxen, hier help je mij en vele anderen mee om het enigszins te begrijpen. Ik ben blij dat er mensen zoals jij tijd en moeite nemen om kennis te delen. Fijne dag.
17. Lama Daila 9 juni 2019 09:37

    auteur info

    • Lama Daila

      Lid sinds: 11 aug 2015

      Laatste bezoek: 27 apr 2023

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2112

      Gegeven: 158

    •    Aantal posts: 707

    Pate maakte volgende vergelijking tussen figuur 1 in het patent en de grafiek uit de slides van Galapagos over Toledo.
    Buiten een paar heel kleine verschillen lijkt ook dit nog eens aan te tonen dat dit 99,99% zeker over Toledo gaat.

    Bijlage:
18. Lingus 9 juni 2019 09:42

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 17 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2782

      Gegeven: 2655

    •    Aantal posts: 2.719

    Bestaande SIK remmers zijn wereldwijd al onderzocht op allerlei indicaties, zoals melanine-aanmaak in het kader van UV bescherming van de huid, zie
    
    www.statnews.com/2017/07/28/skin-canc...
    
    en osteoporose, zie www.broadinstitute.org/patents/use-sa...
    
    met patent:
    www.broadinstitute.org/files/patents/...
    met - gelukkig - een andere molecuulbasis.
    
    Er zijn interessante onderzoeken te vinden, onder meer jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/1... met sponsoring van Novartis. Ik denk dat ik vanavond pas in de gelegenheid ben om die door te lezen.
    
    Kortom: SIK inhibitie is geen terra incognita. Galapagos zal zich vooral moeten onderscheiden in het vinden en testen van effectieve en veilige moleculen en gedegen ontworpen trials. En daar vertrouw in Galapagos volledig in!
    
    Overigens moet je met zoeken wel opletten. Soms worden Syk (spleen tyrosine kinase) inhibitors meegenomen in de resultaten van de zoekopdrachten.
    
    Overigens 2: nog geen antwoord gehad op mijn mail naar IR Galapagos.
19. Lingus 9 juni 2019 09:54

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 17 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2782

      Gegeven: 2655

    •    Aantal posts: 2.719

    quote:

    Lama Daila schreef op 9 juni 2019 09:37:

    Pate maakte volgende vergelijking tussen figuur 1 in het patent en de grafiek uit de slides van Galapagos over Toledo.
    Buiten een paar heel kleine verschillen lijkt ook dit nog eens aan te tonen dat dit 99,99% zeker over Toledo gaat.
    

    Mooi vooruitzicht, een onderzoek waarin Toledo beter scoort dan Enbrel. Enbrel staat momenteel in de top 10 van medicijnen met de grootste omzet, zie www.genengnews.com/a-lists/top-15-bes...
20. Lingus 9 juni 2019 09:56

    auteur info

    • Lingus

      Lid sinds: 29 jul 2001

      Laatste bezoek: 17 apr 2024

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2782

      Gegeven: 2655

    •    Aantal posts: 2.719

    Ah! Zojuist antwoord gekregen van IR Galapagos:
    
    Beste mijnheer ***,
    
    Hartelijk bedankt voor uw vraag, en voor uw vertrouwen in GLPG!
    
    We kunnen echter niet ingaan op speculatie over de Toledo-target.
    
    Vriendelijke groeten en nog een fijn weekend,
    
    Sofie
    
    Sofie Van Gijsel
    Director Investor Relations